潰瘍性大腸炎に対する腸内細菌叢移植

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募集中の臨床研究（先進医療B）2023年1月～


潰瘍性大腸炎とは

潰瘍性大腸炎は国内で最も患者数の多い指定難病で、その患者数は毎年増加傾向にあり、20万人以上と推定されています。近年では新規薬物療法の登場で治療効果は飛躍的に向上したものの、長期予後については不透明であり、また副作用についても課題となっています。また、腸内細菌叢の乱れが潰瘍性大腸炎の発症や増悪の要因の一つであることが明らかになってきています。

腸内細菌叢移植とは

腸内細菌叢移植は、健康なドナーの便から作成した腸内細菌叢溶液を内視鏡により患者さんの腸内に注入し、バランスのとれた腸内細菌叢を構築する医療技術です。感染性腸炎に対する治療法として欧米ではすでに実用化されており、潰瘍性大腸炎についても副作用の少ない治療法として注目されています。しかしながら、潰瘍性大腸炎に対する従来の腸内細菌叢移植の治療効果については未だ不透明であり、投与方法、ドナー便の選択、投与回数などの方法について議論が行われています。

新しい「抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法」の提唱

私たちはより効果的な腸内細菌叢の再構築と腸内細菌叢移植の効果増強を狙い、腸内細菌叢移植の前処置として3種類の抗菌薬を投与する「抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法」 （図1）を提唱し、2014年6月から臨床研究を開始しました。

抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法
図1：抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法の概念図

20歳以上の活動性のある潰瘍性大腸炎の患者さんを対象に行った本研究により、

 ①潰瘍性大腸炎に対する抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法の短期、長期間有効性。
 ②腸内細菌のバクテロイデスが治療効果と潰瘍性大腸炎の病勢に関連すること。
 ③患者と便ドナーの関係が1.兄弟姉妹であること、2.年齢差が10歳以内（同世代）であることが腸内細菌叢移植の長期治療効果を高めること。
 ④抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法による効果的な腸内細菌叢の再構築が、潰瘍性大腸炎の新たな治療法の確立につながる可能性。
 が明らかになってきました。

本研究結果は、2017年11月、2018年12月に米国の学会誌「Inflammatory Bowel Disease」に掲載され（プレスリリース）、2020年5月に国際医学誌「Journal of Clinical Medicine」電子版で発表されました。（詳しくはプレスリリースからご覧になれます。）

治療を希望される患者さんへ

　2023年1月より、新規の腸内細菌叢移植 臨床研究（活動期潰瘍性大腸炎患者を対象とする抗菌薬併用腸内細菌叢移植療法）に参加する患者さんおよび便提供者（ドナー）の方の募集を行っております。本研究は先進医療B「アモキシシリン、ホスホマイシン及びメトロニダゾール経口投与並びに同種糞便微生物叢移植の併用療法」として実施します。詳しくは外来を受診して頂き、お話しさせていただくことになります。

対象者

16歳以上の左側大腸炎型・全大腸炎型の潰瘍性大腸炎の方

　主治医が「活動性あり」と認めた方で、下記条件①～③を全て満たしている方が対象となります。なお、今まで潰瘍性大腸炎に対する治療を行ったことがない方、病状が現在落ち着いている方、重症の方は本臨床研究にはご参加いただけません。

①主治医に当院での臨床研究参加の意思を伝えた上で、「診療情報提供書」の持参が可能である方
本臨床研究への参加中も基本的には主治医のもとで治療を継続していただき、主治医と当院とで連絡を取り合い、連携して進めていきます。

②定期的に受診が可能な方
初診、治療前検査（内視鏡検査あり）、腸内細菌叢移植3回（内視鏡下での投与1回、浣腸での投与2回）、治療後検査（内視鏡検査あり）の合計6回受診していただくほか、適宜、便の提出をお願いしています。そのため外来受診が難しい方は、ご参加頂くことができません。なお、診察・治療等はすべて日帰りとなり、入院は必要ありません。

③抗菌薬を3ヶ月間服用していない方
腸内細菌叢移植の前処置として3種類の抗菌薬を内服するため、過去3ヶ月間抗菌薬を服用していない方を対象としています。

受診方法

受診時には「診療情報提供書」が必要となりますので、まずは主治医の先生とよくご相談ください。主治医の先生より参加の同意を得られましたら、患者さんからfmt@juntendo.ac.jpにメールでお問い合わせください。受診の手順や診察可能な日程などを調整致します。
金沢大学付属病院、順天堂大学医学部附属静岡病院、滋賀医科大学医学部附属病院の受診を希望される場合も、fmt@juntendo.ac.jpにメールでお問い合わせください。
なお、患者さんからのお問い合わせは上記のメールでの対応となりますので、緊急の場合を除いて、お電話でのご連絡はご遠慮ください。

費用

本臨床研究は先進医療として実施され、保険診療（健康保険の適用対象とされる診察費用やお薬や血液検査・内視鏡検査など）の費用は、通常の診療を受ける場合と同じように、健康保険を用いて自己負担分をお支払い頂くことになります（保険医療費3割負担の方の場合、合計で概ね2万円くらいとなります）。それ以外の自費診療に相当する費用は研究費で負担するため、患者さんのご負担はありません。

交通費や遠方よりお越しで宿泊を要した場合の費用は自己負担となりますので、予めご了承ください。

ご紹介いただく主治医の皆様へ

当科での腸内細菌叢移植の臨床研究が開始され約8年半が経過し、症例数も増えてまいりました。現在までに得た治療効果や、腸内細菌叢と治療効果の関連などの知見については、国内外の学会、医学雑誌、論文にてご報告させていただいております。また、海外からの報告(Samuel.　P et al.JAMA 2019) でも、潰瘍性大腸炎に対する腸内細菌叢移植のランダム化比較試験でFMTの治療効果が明らかになったことが報告され、更に注目が集まっています。未だ解明できていない領域の治療とは思いますが、腸内細菌叢移植については大きな可能性があるものと思っております。我々はステロイドやバイオ製剤の導入前の症例で治療効果が出ることを報告（2022年04月日本消化器病学会、2022年12月アメリカ炎症性腸疾患学会）しておりますので、薬剤治療に抵抗感がある、または薬剤アレルギーなどで薬物療法が使用しづらいIBD患者さんにはよい適応と思います。潰瘍性大腸炎に対する腸内細菌叢移植について、「キッセイ診療サポート」で動画がご覧になれます（「潰瘍性大腸炎に対する便移植の現状と展開」）。
今回の先進医療研究では以下の参加基準を設けておりますので、先生のご判断のもとに、情報提供書持参でご紹介頂ければ幸いです。外来日程については患者さん御自身でこちらにメール連絡して決めて頂ければと存じます。不明な点がございましたら、遠慮なくご連絡ください。

問い合わせ先：順天堂大学消化器内科 腸内細菌研究グループ　fmt@juntendo.ac.jp

＜患者さん参加基準＞

下記の選択基準を全て満たし、かつ除外基準のいずれにも該当しない方
 
【選択基準】
  1. 活動期の左側・全大腸炎型の潰瘍性大腸炎患者
  2. 5-ASA製剤が効果不十分または不耐
  3. 適格性確認日前直近3日間におけるMMDAI※排便回数スコアの平均が0～2点の患者
  4. 適格性確認日前直近3日間におけるMMDAI※血便スコアの平均が1～2点かつすべての日において1点以上の患者
  5. 適格性確認日の2週間前から適格性確認日までの間に実施した大腸内視鏡検査でのMMDAI※ 内視鏡所見スコアが2点と研究責任（分担）医師が判断した患者
  6. 適格性確認日において、潰瘍性大腸炎の診断から12週以上経過している患者
  7. 同意取得時の年齢が16歳以上
  8. 外来・入院：外来通院中の患者のみ
  9. 同意能力を有しており、本人の自由意思により文書同意の取得が可能な患者。なお、患者の同意取得年齢が18歳未満の場合、代諾者からの同意も文書で得られる患者。
 
※Mayo Scoreを改良したModified Mayo Disease Activity Indexのこと
【除外基準】
１．本研究で使用する薬剤に対して重篤なアレルギーを有する患者
２．下記の薬物療法又は処置を、下記に示す期間内に実施した患者
  • 規定量を超える5-ASA製剤：適格性確認日前4週間
  • ステロイド製剤（経口剤、注腸剤、坐剤、痔疾患治療剤、吸入剤、注射剤）：適格性確認日前4週間
  • 血球成分除去療法：適格性確認日前4週間
  • 免疫調節剤（シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン、6-メルカプトプリン）：適格性確認日前4週間
  • 生物学的製剤：適格性確認日前12週間
  • 潰瘍性大腸炎治療目的の抗生物質、抗菌薬：適格性確認日前3カ月間
  • 止瀉剤：適格性確認日前2週間
  • 下痢型過敏性腸症候群治療剤：適格性確認日前2週間
  • 腸管洗浄剤（本研究のための大腸内視鏡検査の前処置での使用を除く）：適格性確認日前2週間
  • 下剤（本研究のための大腸内視鏡検査の前処置での使用を除く）：適格性確認日前2週間
  • 浣腸（本研究のための大腸内視鏡検査の前処置での使用を除く）：適格性確認日前2週間
  • 生ワクチン：適格性確認日前4週間
  • 整腸剤：適格性確認日前1週間
３．下記の薬物療法について、下記に示す期間内に用法・用量を変更した患者（投与経路が同じであれば、剤型のみの変更は不問とする）
  • 5-ASA製剤（経口剤）：適格性確認日前4週間
４．大腸切除歴を有する患者又は研究期間中に消化管に対する外科的治療が予定されている患者
５．臨床的に感染性腸炎の合併が疑われる患者
６．結核性疾患の患者
７．門脈圧亢進症の兆候を有する肝硬変（末期の原発性胆汁性肝硬変など）の患者
８．有効な抗菌薬の存在しない感染症、深在性真菌症の患者
９．重篤な心疾患を有する患者
10．腎障害（血清クレアチニンが2.0mg/dL以上、あるいはBUNが25mg/dL以上を示す）を有する患者
11．肝障害（総ビリルビンが3.0mg/dL以上又はAST（GOT）もしくはALT（GPT）※が100IU/L以上を示す）を有する患者
12．悪性腫瘍を有する又は治療後5年経過していない患者
13．明らかな精神症状を有する患者（治療の有無にかかわらず「医薬品の副作用の重篤度分類基準について」（平成4年6月29日、薬案第80号）グレード2以上に相当する状態）
14．薬物依存、アルコール依存の既往又は合併症を有する患者
15．妊婦、授乳婦、妊娠している可能性のある女性、同意取得時から治療期間中に妊娠を希望する女性及び適切な方法での避妊（子宮内避妊用具、ペッサリー又はパートナーのコンドーム使用遵守：ただし、経口避妊薬は使用禁止）に合意できない女性
16．同意取得時に追跡調査を含む他の臨床研究や治験に参加している患者
17．本研究実施計画書に定められた検査・観察等の実施前12週間以内に他の治験薬を投与していた患者
18．その他、研究責任（分担）医師が研究対象者として不適当と判断した患者

便提供者（ドナー）について

対象となる便提供者（ドナー）の方

18歳以上の健康な方
健康状態や既往歴、生活歴、抗菌薬の内服歴を問診させていただきます。提出していただいたドナー便は冷凍保存され、患者さんに投与されます。
 
医師が健康状態に問題がないと判断したドナー候補の方についてはさらに
①採血検査
種々の感染症のチェックを検査いたします。
②便検査
便中にいるウイルスや感染症を引き起こすような細菌、寄生虫のチェックをいたします。
③唾液検査
新型コロナウイルスのチェックをいたします。
これら検査で異常を認めない場合、便を提供していただきます。
 
ドナー希望の方はこちらの応募フォームにて必要事項を入力してください。内容確認の上、こちらからお返事いたします。

腸内細菌研究グループより

今まで234名を超える潰瘍性大腸炎の患者さん、約168名のドナーの方に参加していただきました。我々はこの臨床研究を通して、実際に患者さんが改善していることも実感しており、このたび先進医療Bとして潰瘍性大腸炎に対する腸内細菌叢移植を実施できることとなりました。そして近い将来通常治療としてより多くの患者さんに提供できることを目指して、今後も真摯に臨床研究を進めてまいります。その先には多くの潰瘍性大腸炎やクローン病の患者さんのより明るい人生に寄与できればと思っております。

2024年7月更新
順天堂消化器内科 准教授　石川大

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