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順天堂大學呼吸內科研究室介紹視頻

研究主題

呼吸內科研究2
呼吸系統疾病的研究範圍廣泛，涵蓋學科廣泛。目前，我們部門的研究項目分為以下幾類，我們正在積極進行每一類工作。此外，為了引進最新的知識和技術，我們正積極與國立癌症中心、癌症研究所有明醫院基礎研究部、RIKEN、順天堂大學醫學院基礎研究部進行聯合研究。儘管由於COVID-19在全球的傳播，目前的情況很困難，但我們正在積極鼓勵學生到哈佛醫學院、俄亥俄州立大學和密西根大學等多個機構出國留學。我們的目標是將基礎研究獲得的知識和技術應用於臨床醫學，為呼吸系統困難疾病的預防、診斷和治療做出貢獻，為醫學的發展做出貢獻。
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肺腫瘤組基礎研究（肺癌、間皮瘤、胸腺腫瘤）

肺腫瘤組基礎研究

EGFR-TKI抗藥性機制分析

癌症幹細胞對抗癌藥物和分子標靶治療藥物具有高度抵抗力，近年來，人們提出了以癌症幹細胞為治療標靶的新策略的重要性。迄今為止，首席研究員Fumiyuki Takahashi及其同事與哈佛醫學院/MGH癌症中心聯合研究，用高濃度吉非替尼培養了對EGFR-TKI高度敏感的肺癌細胞系，發現它們表現出抗藥性並持續存在。報告稱，該細胞群的癌症幹細胞標記 CD133 呈陽性，並且大多數仍處於穩定期（論文 1）。我們也將此細胞群命名為吉非替尼抗藥性持久細胞（GRP），並報告GRP 是乾性極高的細胞群（論文2 和3），而FBXW7 基因有助於穩定期維持機制（論文4）。我們也研究了上皮間質轉化（EMT）和癌症乾性，發現EMT誘導因子ZEB-1基因透過與miR200c和BMI1基因的相互作用導致EGFR-TKI抗藥性。我們也報導了這一點（論文5，圖）。針對目前EGFR基因突變肺癌一線治療的第三代EGFR-TKI奧希替尼的抗藥性問題，我們研究小組已經建立了多種奧希替尼抗藥性細胞系，我們使用了全外顯子定序和激酶陣列透過對患者腫瘤活檢組織的分析，我們也發現並報導了 IGF1R（類胰島素生長因子 1 受體）活化可能導致奧希替尼抗藥性（論文 6）。此外，我們與美國國家癌症中心的 Hiroyuki Mano 博士和 Shinji Takasaka 博士合作，利用臨床肺癌標本對病理意義未知的 EGFR 基因變異進行了高通量功能分析，並報告了幾種 EGFR 化合物。與TKI 抗藥性相關的突變（論文7）。
 
ZEB1 的過度表現增加了球體和 CD133+ 吉非替尼抗藥性持久性 (GRP)
EGFR-TKI抗藥性機制分析

發表論文

  1. Sharma SV、Lee DY、Li B、Quinlan MP、Takahashi F、Maheswaran S、McDermott U、Azizian N、Zou L、Fischbach MA、Wong KK、Brandstetter K、Wittner B、Ramaswamy S、Classon M、Settleman J. A 染色質-介導癌細胞亞群中的可逆抗藥性狀態。 細胞 141：69-80。（2010）
  2. Murakami A, Takahashi F, Tajima K, Takahashi K, et al. 缺氧透過活化胰島素樣生長因子 1 受體來增加對吉非替尼抗藥性的肺癌幹細胞。 出處 28;9:e86459 (2014)
  3. Kobayashi I, Takahashi F, Tajima K, Takahashi K, et al. Oct4 在吉非替尼抗藥性肺癌幹細胞的維持中發揮著至關重要的作用。 Biochem Biophys Res Commun22；473：125-32。（2016）
  4. Hidayat M, Mitsuishi Y, Takahashi F, Takahashi K. et al. FBXW7 在 EGFR 突變非小細胞肺癌中吉非替尼抗藥性肺癌幹細胞靜止中的作用。 北京BMS 19：355-367。（2019）
  5. Nurwydia F, Takahashi F, Tajima K, Mitsuishi Y, Takahashi K. et al. ZEB1 在維持肺癌幹細胞對吉非替尼抗藥性的過程中發揮著至關重要的作用。 胸癌 12：1536-1548。（2021）
  6. Hayakawa D, Takahashi F, Mitsuishi Y, Tajima K, Kohsaka S, Mano H, Takahashi K, et al. 胰島素樣生長因子-1 受體的活化導致具有EGFR T790M 突變的非小細胞肺癌對奧西替尼獲得性抗藥性. 胸癌 11:140-149. (2020)
  7. Kohsaka S，Nagano M，Ueno T，Suehara Y，Hayashi T，Shimada N，Takahashi K，Suzuki K，Takamochi K，Takahashi F，Mano H。癌症中意義不明的 EGFR 基因變異的高通量功能評估方法。 科學轉譯醫學 15;9。（2017）

尋找表觀遺傳學的新治療標靶（間皮瘤/小細胞肺癌）

間皮瘤和小細胞肺癌是預後極差的惡性腫瘤，目前尚未開發出有效的分子標靶治療藥物或免疫療法，迫切需要建立新的治療方法以延長存活時間。迄今為止，首席研究員Ken Tajima 在與愛知縣癌症中心的聯合研究中表明，CD44 的變異亞型與間皮瘤的抗癌藥物抗藥性有關（論文1），而我們組的Toshifumi Hachinohe 透過與慶應義塾的聯合研究也揭示了這一點大學認為表觀遺傳學，特別是組蛋白甲基化，參與 CD44 變異亞型的表達（論文 2）。此外，Ken Tajima 在與麻省總醫院癌症中心的合作研究中報告稱，組蛋白甲基轉移酶很可能成為治療標靶（論文 3）。
表觀遺傳學
[間皮瘤]
我們正在研究間皮瘤的新治療策略，並專注於表觀遺傳學，尤其是組蛋白甲基化。到目前為止，我們已經發現組蛋白去甲基化酶控制間皮瘤中的間質基因表達，此外，抑制這種組蛋白去甲基化酶會增加對殺細胞抗癌藥物的敏感性。間質轉化被Mol Cancer Res 接受，該論文被選為編輯精選，並作為亮點出現在頁面頂部（論文6）。基於這些經驗，我們也啟動了一個新項目，嘗試透過單細胞分析來確定新的治療標靶（競爭性資金4）。

[小細胞肺癌]
同樣，我們關注小細胞肺癌的表觀遺傳學，並報告組蛋白去甲基酶的變異亞型可以作為治療標靶（論文 4）。此外，新的研究結果表明，癌細胞中的細胞衰老是透過抑制組蛋白甲基轉移酶SETD1A 的表達來誘導的（論文5），以及針對組蛋白甲基轉移酶的新治療方法我們正在繼續進行研究，以進一步推進該藥物的開發技術，看看未來是否可以作為一種新的治療方法。此外，針對小細胞肺癌中已報導的多種抑癌基因突變這一事實，我們正在尋找針對抑癌基因的新治療標靶和方法（競爭性資助5）。

闡明胸部惡性腫瘤的腫瘤內異質性並克服抗藥性

抗癌抗藥性是惡性腫瘤徹底治癒的最大挑戰和障礙。在惡性腫瘤中，形成腫瘤內異質性，這種異質性被認為是產生抗藥性的根本原因。透過單細胞多組學分析，我們的目標是闡明腫瘤內異質性的機制，避免或消除抗藥性，確定新藥發現的靶點，並創造創新的治療藥物（競爭基金1和3）。

開發針對胸部惡性腫瘤細胞老化的新治療方法

近年來，有研究顯示細胞老化具有與細胞凋亡相當的抗腫瘤作用，Ken Tajima 與麻省總醫院癌症中心合作，證明可以透過改變表觀遺傳學，特別是組蛋白甲基化來逆轉細胞衰老。（論文5）。我們目前正在研究針對這種細胞老化是否可以成為一種新的治療方法。 （競爭性資金2）
小細胞肺癌

發表論文

  1. Tajima K、Ohashi R、Sekido Y、Hida T、Nara T、Hashimoto M、Iwakami S、Minakata K、Yae T、Takahashi F、Saya H 和Takahashi K。骨橋蛋白介導的增強透明質酸結合誘導間皮瘤細胞的多重抗藥性。 癌基因 29, 1941-51 (2010)。
  2. 八重T、土橋K、石本T、本原T、吉川M、吉田GJ、和田T、益子T、茂串K、田中H、大澤T、勘木Y、南T、油谷H、大村M、久保A、 Suematsu M、Takahashi K、Saya H、Nagano O。ESRP44 對 CD1 mRNA 的選擇性剪接增強了轉移性癌細胞的肺定植。 自然社區3:883。（2012）
  3. Tajima K、Yae T、Javaid S、Tam O、Comaills V、Wittner B、Morris R、Liu M、Engstrom A、Takahashi F、Black J、Ramaswamy S、Shioda T、Hammell M、Haber DA、Whetstine JR、Maheswaran S SETD1A 透過調節p53 標靶基因的miRNA 網路來調節細胞週期進程。 Nat Commun 6，8257（2015）。
  4. Johtatsu T, Tajima K, Yagishita S, Takahashi F, Takahashi K, et al. LSD1/KDM1 同種型 LSD1+8a 有助於小細胞肺癌的神經分化。 生物化學和生物物理學報告 （2017）。
  5. 田島K.、松田S.、八重T.、德拉普金BJ、莫里斯R.、布哈利M.、尼德霍夫K.、科邁爾斯V.、杜巴什T.、尼曼L.、郭, H., Magnus, NKC, Dyson, N., Shioda, T., Haas, W., Haber, DA, 和 Maheswaran, S. SETD1A 透過調節有絲分裂基因表現程序來防止老化。 自然社區.10, 2854 (2019)
  6. Wirawan, A.、Tajima, K.、Takahashi, F.、Mitsuishi, Y.、Winardi, W.、Hidayat, M.、Hayakawa, D.、Matsumoto, N.、Izumi, K.、Asao, T., Ko，R.，Shimada，N.，Takamochi，K.，Suzuki，K.，Abe，M.，Hino，O.，Sekido，Y.，and Takahashi，K. 針對惡性腫瘤間質表型的新型治療策略透過抑制 LSD1 治療胸膜間皮瘤。 摩爾癌症研究中心.20, 127-138 (2022)

競爭資金

  1. 國家研究發展機構日本科學技術振興機構/緊急研究支援計畫研究代表（23718873）
    “利用可逆分化模型闡明腫瘤內異質性並克服抗藥性”
  2. 日本學術振興會科學研究挑戰研究（探索）首席研究員（23K18438）
    “挑戰構建衰老細胞的分類並通過追蹤表觀遺傳重排開發新的治療方法”
  3. 日本學術振興會科學研究基礎研究補助金（B）首席研究員（23H02774）
    “闡明腫瘤內異質性和抗藥性原理，並專注於抗藥性克隆”
  4. 日本學術振興會科學研究基礎研究補助金（B）共同研究員（21H02927）
    “基於細胞譜系建構的間皮瘤新治療方法的探索及臨床應用”
  5. 日本學術振興會科學研究基礎研究補助金（B）首席研究員（20H03535）
    “透過泛素化誘導細胞死亡和細胞老化來尋找小細胞肺癌的新治療方法”

利用酪胺酸激酶基因異常的綜合搜尋系統開發新的癌症分子標靶療法

近年來，透過全基因組遺傳分析，在包括非小細胞肺癌在內的多種癌症中發現了可以作為治療標靶的遺傳異常。特別是，在非小細胞肺癌患者中發現了酪胺酸激酶（ TK）基因異常。-小細胞肺癌，預後顯著改善。在我們科室，透過與呼吸外科、骨科和人類病理學部門的聯合研究，我們正在使用非小細胞肺癌、小細胞肺癌、我們的目標是識別新型酪氨酸激酶（TK）基因異常，並開發可作為疑難雜症胸部惡性腫瘤治療標靶的治療方法。

闡明肺癌氧化壓力反應系統的崩潰機制並尋找治療標靶

近年來，肺癌的大規模綜合基因組分析已經發現了許多驅動基因異常，而針對這些異常的藥物發現正在取得進展。對於驅動基因異常的患者，透過施用針對這些基因的激酶抑制劑可以改善預後，因此不要錯過施用這些抑制劑的機會變得極為重要。另一方面，還有很多情況下驅動基因異常尚不明確，或者即使存在驅動基因異常，針對標靶的分子標靶治療仍在研發中。
闡明氧化壓力反應系統的崩潰機制並尋找治療標靶

首席研究員 Yoichiro Mitsuishi 專注於 KEAP22-NRF34 通路，這是一種氧化壓力反應通路，其中體細胞突變頻繁發生在 1% 的肺腺癌和 2% 的肺鱗狀細胞癌中。此通路由轉錄因子NRF2及其E3泛素連接酶複合物KEAP1和CUL3組成。當存在氧化壓力時，KEAP1感知到它，誘導穩定NRF2，並激活各種生物防禦基因。它是一個生物防禦系統（參見左圖）。三石博士在東北大學Masayuki Yamamoto實驗室攻讀研究生學位，該實驗室在該通路的研究方面取得了開創性成果，並一直以NRF2在非小細胞肺癌中的功能分析為主題進行研究。 從2015年到2017年的三年時間裡，我在Dana-Farber癌症研究所和Broad研究所（Matthew Meyerson實驗室）的博士後期間參與了該途徑的藥物發現項目，並在3年2017月返回日本後，我繼續開發KEAP10-NRF1。我們已經開始研究通路破壞在肺癌中的重要性以及藥物發現的潛力。
 
此外，近年來，大規模的序列資訊已經公開，包括透過癌症基因組圖譜（TCGA）項目，我對利用這些資訊來闡明肺癌的新病理學產生了濃厚的興趣。 2019年，我們將開始使用順天堂醫院同意的肺癌病患標本進行序列分析，並計畫與本院呼吸外科和人體病理科合作酌情擴大範圍。

發表論文

  1. 井上D、鈴木T、三石Y、三木Y、鈴木S、菅原S、渡邊M、櫻田A、遠藤C、烏魯野A、笹野H、中川T、佐藤K、田中N、久保H、本橋H、山本 M p62/SQSTM1 的累積與肺腺癌患者的不良預後相關。
    癌症科學. 103(4):760-6 (2012)
  2. Mitsuishi Y、Taguchi K、Kawatani Y、Shibata T、Nukiwa T、Aburatani H、Yamamoto M、Motohashi H。Nrf2 將葡萄糖和麩醯胺酸重定向到代謝重編程中的合成代謝途徑。
    癌細胞 10;22(1):66-79 (2012)
  3. Mitsuishi Y、Motohashi H、Yamamoto M。癌症中的 Keap1-Nrf2 系統：壓力反應和合成代謝。 前Oncol.26;2:200 (2012)
  4. 張X, Choi PS, Francis JM, 高GF, Campbell JD, Ramachandran A, Mitsuishi Y, Ha G, Shih J, Vazquez F, Tsherniak A, Taylor AM, Zhou J, Wu Z, Berger AC, Giannakis M, Hahn WC , Cherniack AD, Meyerson M. 體細胞超級增強子重複和熱點突變導致KLF5 轉錄因子的致癌激活。Cancer Discov. 2018 年8 月；1(108):125-XNUMX。
  5. Kitajima S、Ivanova E、Guo S、Yoshida R、Campisi M、Sundararaman SK、Tange S、Mitsuishi Y、Thai TC、Masuda S、Piel BP、Sholl LM、Kirschmeier PT、Paweletz CP、Watanabe H、Yma M、Barbie DAajiYma . 在KRAS 驅動的肺癌中抑制與LKB1 缺失相關的STING。 癌症發現. 2019 年 9 月；1(34):45-XNUMX。
  6. Llabata P, Mitsuishi Y, Choi PS, Cai D, Francis JM, Torres-Diz M, Udeshi ND, Golomb L, Wu Z, Zhou J, Svinkina T, Aguilera-Jimenez E, Liu Y, Carr SA, Sanchez-Cespedes M ，Meyerson M，Zhang X。多組學分析確定MGA 是肺腺癌MYC 通路的負調節因子。　摩爾癌症研究中心. 2020 年 18 月；4(574):584-XNUMX。
  7. Carrot-Zhang J、Soca-Chafre G、Patterson N、Thorner AR、Nag A、Watson J、Genovese G、Rodriguez J、Gelbard MK、Corrales-Rodriguez L、Mitsuishi Y、Ha G、Campbell JD、Oxnard GR、Arrieta O , Cardona AF, Gusev A, Meyerson M. 遺傳祖先導致拉丁美洲混合人群肺癌體細胞突變。Cancer Discov. 2021 年11 月；3(591):598-XNUMX。

肺癌免疫檢查點抑制劑的生物標記搜索

近年來，肺癌的免疫治療取得了顯著進展。然而，雖然在某些情況下治療非常有效，但也有一些情況根本沒有效果，迫切需要尋找預測治療效果的生物標記。微衛星不穩定性作為免疫檢查點抑制劑有效性預測指標的有用性已有報導，但在肺癌中情況很嚴重（論文 1）。全外顯子組分析和轉錄組分析可識別導致氨基酸取代的體細胞突變及其在癌細胞中的表達。與 HLA 的親和力對於抗原呈現很重要，並且 HLA 等位基因的分析也是必要的。 CD8陽性T細胞、調節性T細胞、骨髓源性免疫抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞和樹突狀細胞是重要因素，其他各種細胞因子也在腫瘤微環境中扮演重要角色。目前，為了全面分析這些，我們正在與東京醫科大學國立醫學科學研究所合作實施多重免疫染色分析（見圖）。
生物製造商搜索

發表論文

  1. Takamochi K, Takahashi F, Suehara Y, Kitano S, Sato E, Kohsaka S, et al. 手術切除肺腺癌中的DNA 錯配修復缺陷：使用Promega 面板肺癌進行微衛星不穩定性分析. 肺癌110:26 -31. 2017 ）
肺腫瘤組（肺癌、間皮瘤、胸腺腫瘤）臨床研究

肺癌組臨床研究

晚期胸腺癌的化療研究

胸腺癌是一種極為罕見的疾病，很難進行大規模的前瞻性臨床試驗，並且尚未建立標準治療方法。特別是晚期病例化療的數據很少，現實情況是臨床上治療選擇往往很困難。為此，本科與NEJSG（日本東北研究機構）合作主導了晚期胸腺癌化療的大規模回顧性研究。 2016年在ASCO（美國臨床腫瘤學會）發表報告後，我們在論文中報告了許多研究成果（論文1-3）。這些結果相信為臨床實踐中選擇治療方法提供了有價值的數據。
 
肺癌群臨床研究_01

發表論文

  1. Ko R、宿也T、大隈Y、立石K、今井H、岩澤S、宮內E、藤原A、杉山T、東K、村木K、山崎M、田中H、高島Y、蘇達S、石本O、 Koyama N , Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K. 晚期胸腺癌患者一線化療的預後因素和療效：NEJ286 研究中023 例患者的回顧性分析.腫瘤學家 2018; 23(10) : 1210 -17。
  2. Tateishi K, Ko R, Shukuya T, Okuma Y, Watanabe S, Kuyama S, Murase K, Tsukita Y, Ashinuma H, Nakakawa T, Uematsu K, Nakao M, Mori Y, Kaira K, Mouri A, Miyabayashi T, Sakashita H , Matsumoto Y, Tanikawa T, Koizumi T, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K.既往接受過治療的晚期胸腺癌患者二線化療的臨床結果：NEJ191 研究中023 名患者的回顧性分析。腫瘤學家. 2020 年 25 月；4(668)：e674-eXNUMX。
  3. Okuma Y、Ko R、Shukuya T、Tateishi K、Imai H、Iwasawa S、Miyauchi E、Kojima T、Fujita Y、Hino T、Yamanda S、Suzuki T、Fukuizumi A、Sakakibara T、Harada T、Morita S、Kobayashi K , Nukiwa T, Takahashi K;東北日本研究組。接受姑息性化療的轉移性或復發性胸腺癌患者的預後因素。肺癌。2020 年148 月；122:128-XNUMX。

基於該研究數據，我們的機構目前正在全國 15 家機構領導一項「卡鉑 + 紫杉醇 + atezolizumab (MPDL3280A) 治療晚期/復發性胸腺癌的 II 期試驗（研究者發起的試驗）」。

肺癌群臨床研究_02

未經治療的晚期非小細胞肺癌惡病質的前瞻性觀察研究

癌症惡病質是一種以體重減輕和厭食為特徵的綜合徵，無法透過常規營養支持完全逆轉。導致厭食的化療可能會導致惡病質患者更嚴重的厭食。此外，據稱癌症患者體重減輕會惡化預後，並可能影響化療的治療效果，但實際情況尚不清楚。因此，與NEJSG（東北研究機構）合作，以我科為首的全國47家機構正在進行一項針對未接受化療並發惡病質的晚期非小細胞肺癌患者改善食慾的研究. 目前正在進行一項評估生活質量的前瞻性觀察研究（UMIN ID：UMIN000041813）。一種治療與癌症惡病質相關的厭食症的治療藥物於 2021 年在日本獲得批准，這項研究可能會闡明早期幹預癌症惡病質的重要性，並且將在未來的癌症治療中發揮作用。

肺癌群臨床研究_03

考慮免疫檢查點抑制劑和局部治療等多學科治療寡轉移非小細胞肺癌

少轉移被認為是乳癌和肺癌的局部晚期和全身廣泛轉移狀態之間的中間狀態，透過在標準治療的基礎上加上局部治療（手術和放射治療）可以延長生存時間。治療方法的開發主要在歐洲和美國作為可以從這種疾病中受益的群體進行。另一方面，主要藥物之一免疫檢查點抑制劑與局部治療相結合的多學科治療對於寡轉移非小細胞肺癌患者的療效和安全性尚不清楚，而且還不夠明確。因此，我們科室和靜岡癌症中心以及西日本癌症研究所的18個機構正在參與使用目前標準治療的鉑類聯合化療來治療寡轉移的非小細胞肺癌患者。+ A單組 II 期研究正在進行中，以評估在pembrolizumab（一種免疫檢查點抑制劑）基礎上添加局部治療的有效性和安全性(jRCTs041200046)。

肺癌群臨床研究_04

發表論文

  1. Miyawaki T、Kenmotsu H、Harada H、Ohde Y、Chiba Y、Haratani K、Okimoto T、Sakamoto T、Wakuda K、Ito K、Uemura T、Sakata S、Kogure Y、Nishimura Y、Nakakawa K、Yamamoto N。階段多學科治療合併派姆單抗治療同步寡轉移性非小細胞肺癌患者的研究TRAP OLIGO 研究(WJOG11118L). BMC Cancer. 2021 Oct 18;21(1):1121. doi: 10.1186/s12885-021- 08851-z 。

卡鉑+培美曲塞+派姆單抗（MK-3475）+樂伐替尼（E7080/MK-7902）合併治療先前治療的EGFR基因突變陽性非鱗狀非小細胞肺癌的II期研究（ NEJ052，研究者發起的試驗）

自全球首個EGFR酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼問世以來已過去約20年，隨著第三代EGFR-TKI的問世，EGFR-TKI用於EGFR基因突變陽性非小細胞肺癌患者現在細胞肺癌已經有了，用這種方法治療的效果逐年增加。然而，EGFR-TKIs失敗患者的治療仍與3年前相同，標準治療仍是鉑類合併化療。因此，我們評估了鉑類聯合化療、抗PD-20抗體（pembrolizumab）和多激酶抑制劑（樂伐替尼）聯合治療EGFR-TKI無效的患者的有效性，並提出了新的標準治療方案。我們正在進行一項由研究者發起的臨床試驗，以評估它是否是潛在的候選者（NCT1）。

肺癌群臨床研究_05

臨床試驗/臨床研究

除本科主導的研究外，日本未批准藥物的臨床試驗以及JCOG（日本臨床腫瘤學組）、NEJ（東北日本研究機構）、WJOG（西日本癌症研究機構）等臨床研究團體正在進行臨床研究我們正在積極參與臨床試驗並實施前沿的肺癌治療（表1）。
 
表格1。我們部門目前正在進行的臨床試驗的一個例子

 目標疾病 相 實驗性治療
臨床試驗 PD-L1陽性非小細胞肺癌 3 抗PD-1抗體+抗TIGIT抗體
臨床試驗 PD-L1高表現的非小細胞肺癌 3 抗PD-1抗體+抗TROP2抗體
臨床試驗 EGFR外顯子20基因突變非小細胞肺癌 3 抗EGFR/Met抗體+抗癌藥
臨床試驗 晚期非小細胞肺癌 3 第三代EGFR-TKI
臨床試驗 局部晚期非小細胞肺癌 3 放化療+抗PD-1抗體+PARP抑制劑
臨床試驗 局部晚期小細胞肺癌 3 放化療+抗PD-1抗體+PARP抑制劑
臨床試驗 晚期小細胞肺癌 3 鉑類合併化療+抗PD-1抗體+抗VEGF抗體
臨床試驗 曾接受 c-MET 陽性非小細胞肺癌治療 3 抗 c-MET 抗體
臨床試驗 RET融合基因陽性非小細胞肺癌 3 RET抑制劑
臨床試驗 KRAS G12C 陽性非小細胞肺癌 2 抗癌藥+KRAS抑制劑
臨床試驗 晚期/復發性胸腺癌 2 抗癌藥+抗PD-L1抗體
臨床試驗 抗PD-(L)1抗體+抗癌藥物治療疾病惡化後的非小細胞肺癌 1 抗癌藥物+抗VEGF抗體+抗PD-1抗體+EP4拮抗劑
臨床試驗 少轉移非小細胞肺癌 2 鉑類合併化療+局部治療
臨床試驗 晚期非小細胞肺癌（無驅動突變） 3 抗癌藥+抗PD-1抗體，或抗癌藥+抗PD-1抗體+抗CTLA-4抗體
臨床試驗 EGFR基因突變陽性晚期非小細胞肺癌 3 第三代 EGFR-TKI 或第二代 EGFR-TKI + 抗 VEGF 抗體
臨床試驗 伴隨 EGFR 罕見突變的晚期非小細胞肺癌 3 鉑類合併化療或第二代EGFR-TKI
臨床試驗 ALK融合基因陽性非小細胞肺癌 2 第三代 ALK-TKI 或第三代 ALK-TKI + 鉑類合併化療
臨床試驗 PS 較差的晚期小細胞肺癌 2 鉑類合併化療+抗PD-L1抗體
LAM（肺淋巴管平滑肌瘤病）組

LAM（淋巴管平滑肌瘤病）組的研究主題

LAM 集團專注於治療和研究淋巴管平滑肌瘤病 (LAM)（一種罕見的肺部疾病）以及 Birt-Hogg-Dubé 症候群 (BHDS)、α-1- 研究其他相關罕見呼吸道疾病，如抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、囊性肺病等。擁有研究設施的大學醫院的使命是不僅針對常見疾病，而且針對罕見疾病進行治療和研究。除了救治病人，我們也對每一個需要解答的臨床問題進行一一解答，並進行臨床和基礎研究。在進行研究的過程中，需要與校內外各領域的醫生和研究人員進行協作與合作，我們本著「為了病人的利益」的理念積極地進行聯合研究。

1）臨床研究

  • 建立 LAM、BHDS 和 AATD 診斷標準
    我作為厚生勞動省科學研究資助計畫「難治性呼吸系統疾病和肺動脈高壓調查研究小組」的成員參與其中。
  • LAM 和 AATD 註冊處
    在日本呼吸基金會和日本呼吸學會的支持下，我們擔任兩種疾病的登記研究秘書處。
  • BHDS 正在與日本氣胸和囊性肺病學會的成員機構進行聯合研究，旨在建立診斷標準。
  • 我們利用 LAM、BHD、AATD 和囊性肺病治療中獲得的臨床資訊進行觀察性研究。影像分析就是其中之一，我們展示了對各種疾病的病理分析和鑑別診斷有用的研究成果。

2）基礎研究

  • 我們利用 LAM 患者的臨床樣本，分離 LAM 細胞和淋巴內皮細胞，並透過建立細胞系和細胞培養進行旨在闡明病理學的研究。我們也正在進行旨在尋找生物標誌物的研究。我們的研究成果之一是我們發現LAM病灶富含淋巴管，並且發現LAM患者血清中VEGF-D（一種淋巴管內皮細胞生長因子）處於高水準。 我們提出這樣的假設：LAM細胞產生VEGF-D並誘導病灶內淋巴管生成，LAM細胞簇相應地釋放到淋巴流中，導致LAM細胞轉移和病理進展（圖XNUMX）。 我們從 LAM 患者的肺組織中分離培養 LAM 細胞和淋巴管內皮細胞，並正在進行研究以闡明病理學。
  • 在BHDS，我們的目標是透過培養患者肺組織中的成纖維細胞、II型肺泡上皮細胞、間皮細胞等來闡明病理，以闡明FLCN基因異常引起的功能變化。
    我們治療囊性肺病患者。FLCN我們進行了基因分析，診斷並報告了日本首例 BHDS 患者。我們也證明了從 BHDS 患者肺部分離的肺成纖維細胞的功能異常，並首次報告肺囊腫的形成可能與 FLCN 基因單倍體不足而導致的肺細胞功能受損有關（圖 2）。我們也分離並培養了 BHDS 患者的胸膜間皮細胞，發現它們與纖維母細胞一樣，由於 FLCN 單倍體不足而出現功能異常。
  • 在 AATD 中，一種在日本人中常見的新缺陷型 α1-抗胰蛋白酶基因PI*西山鑑定並報告日本AATD是由與西方國家不同的基因異常引起的。隨後，與歐洲研究人員的聯合研究導致α血中濃度下降1-我一直參與抗胰蛋白酶分子構象變化的研究。
拉姆1圖1。 淋巴管生成和 LAM 細胞簇在 LAM 進展中的作用
拉姆2圖 2. BHDS 肺成纖維細胞的遷移能力 (A) 和凝膠收縮力 (B) 降低

LAM近期主要成果論文

  1. Nishino K，Yoshitsun Y，Muramatsu T，Sekimoto Y，Mitani K，Kobayashi E，Okamoto S，Ebana H，Okada Y，Kurihara M，Suzuki K，Inazawa J，Takahashi K，Watabe T，Seyama K;淋巴管的分離和表徵受淋巴管平滑肌瘤病影響的肺組織內皮細胞。Sci Rep. 2021 年 16 月 11 日；1(8406):XNUMX。
  2. Sekimoto Y，Suzuki K，Okura M，Hayashi T，Ebana H，Kumasaka T，Mitani K，Nishino K，Okamoto S，Kobayashi E，Takahashi K，Seyama K.;淋巴管平滑肌瘤病患者胸部不常見的放射學電腦斷層掃描表現。科學報告，2021 年 30 月 11 日；1(7170):XNUMX。
  3. Ko Y，Asakawa K，Tobino K，Oguma T，Hirai T，Takada T，Takahashi K，Seyama K;多中心淋巴管平滑肌瘤病西羅莫司安全試驗研究組。西羅莫司治療的淋巴管平滑肌瘤病患者肺部電腦斷層掃描的定量分析。Heliyon . 2020;6:e03345。
  4. Kato M，Kanehiro Y，Yoshimi K，Kodama Y，Sekiya M，Sato T，Takahashi K，Seyama K;多中心淋巴管平滑肌瘤病西羅莫司安全試驗研究小組。慢性阻塞性肺病評估測試作為評估淋巴管平滑肌瘤病健康相關生活品質的可能工具呼吸調查，2018 年 56 月；6(480):488-XNUMX。
  5. Kobayashi K, Miki Y, Saito R, Adachi K, Seyama K, Okada Y, Sasano H.人類表皮生長因子受體家族在肺淋巴管平滑肌瘤病中的作用.Hum Pathol.2018年81月；121: 130-XNUMX。

BHD近期主要成果論文

  1. Shouichi Okamoto，Hiroki Ebana，Masatoshi Kurihara，Keiko。皮細胞的細胞功能障礙。SciRep。2021 24 月 11 日；1(10814)：XNUMX。
  2. Mizobuchi T，Kurihara M，Ebana H，Yamanaka S，Kataoka H，Okamoto S，Kobayashi E，Kumasaka T，Seyama K。可吸收纖維素網的全胸膜覆蓋可防止 Birt-Hogg-Dubé 綜合徵患者氣胸復發。Orphanet J Rare Dis. 2018 年15 月13 日；1(78):XNUMX。
  3. Iwabuchi C、Ebana H、Ishiko A、Negishi A、Mizobuchi T、Kumasaka T、Kurihara M、Seyama K。Birt-Hogg-Dubé 綜合徵的皮膚病變：31 名出現氣胸和/或多發性日本患者的臨床和組織病理學結果肺囊腫. J Dermatol Sci. 2018 年 89 月；1(77):84-XNUMX。
  4. Ebana H, Mizobuchi T, Kurihara M, Kobayashi E, Haga T, Okamoto S, Takahashi K, Seyama K. 用於識別懷疑Birt-Hogg-Dubé 綜合徵的氣胸患者的新型臨床評分系統。呼吸病學。2018 年23 月；4( 414):418-XNUMX。
  5. Hoshika Y、高橋F、Togo S、橋本M、奈良T、小林T、Nurwidya F、片岡H、栗原M、小林E、Ebana H、吉川M、安藤K、西野K、日野O、高橋K、 Seyama K 卵泡素基因單倍體不足導致 Birt-Hogg-Dubé 症候群患者肺成纖維細胞功能受損。Physiol Rep. 2016 Nov;4(21). pii: e13025.

AATD近期主要成果論文

  1. Seyama K, Nukiwa T, Sato T, Suzuki M, Konno S, Takahashi K, Nishimura M, Steinmann K, Sorrells S, Chen J, Hayashi KI. Alpha-1 MP (Prolastin®-C) 在日本病患中的安全性和藥物動力學α1-抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏症。呼吸研究。2019 年 57 月；1(89):96-XNUMX。
  2. Callea F、Giovannoni I、Francalanci P、Boldrini R、Faa G、Medicina D、Nobili V、Desmet VJ、Ishak K、Seyama K、Bellacchio E. Mmalton α-1-抗胰蛋白酶缺乏症中α-1-抗胰蛋白酶包涵體的礦化. Orphanet J Rare Dis. 2018 年 16 月 13 日；1(79):XNUMX。
  3. Seyama K, Hirai T, Mishima M, Tatsumi K, Nishimura M；日本厚生勞動省呼吸衰竭研究小組。日本 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的全國流行病學調查。呼吸調查。2016 年 54 月；3 (201 ):6-XNUMX。
  4. Seyama K, Nukiwa T, Souma S, Shimizu K, Kira S. Alpha 1-抗胰蛋白酶缺陷型變異體Siiyama（Ser53[TCC] 至Phe53[TTC]）在日本很常見。日本α1-抗胰蛋白酶缺乏症的現況。Am J Respir Crit Care Med. 1995；152(6 Pt 1): 2119-26。
慢性阻塞性肺病組

慢性阻塞性肺病（COPD）研究

慢性阻塞性肺病（COPD）是由於長期吸入接觸有害物質（主要是菸草煙霧）而引起的慢性呼吸道疾病。 COPD發病的核心機制是由於吸菸和吸入空氣污染物而導​​致的氣道和肺部的慢性發炎反應，而這種發炎反應被認為即使在戒菸後也會持續存在。因此推測COPD患者呼吸道局部發炎控制機制存在某種異常，但全貌仍不清楚。 COPD研究小組正在從多個角度進行研究，旨在闡明COPD的病理學並建立新的治療方法，並積極在國內外會議上發表演講並在學術期刊上發表論文。

使用老化模型小鼠闡明 COPD 病理學以及 COPD 治療的挑戰

由於COPD發生於具有長期吸菸史的相對老年人，因此推測老化與COPD的病理學有關。在與東京都健康老年學中心研究所的聯合研究中，我們將老化模型小鼠暴露在香菸煙霧中，發現小鼠肺部出現慢性阻塞性肺病病變（肺氣腫）的時間比正常小鼠更短。這個（見下圖）[1]。後來發現老化小鼠模型無法合成維生素C（正常小鼠可以自行產生維生素C）[2]，因此對因吸菸引起的慢性阻塞性肺病（COPD）小鼠給予足量的維生素C。他們發現，被破壞的齒槽結構已修復[3]。此外，在最近的一項研究中，我們將衰老模型小鼠暴露在香煙煙霧中，同時給予它們氫水，由於其預期的抗衰老作用而成為熱門話題，他們發現相比之下，肺泡結構的破壞較輕，且據報導，氫水可有效預防慢性阻塞性肺病的發生[4]。此外，我們正在與美國國家老年病學和老年學中心合作，繼續利用可以人工去除衰老細胞的小鼠來研究衰老與肺氣腫之間的關係，並報告了抑制這種情況的可能性[5- 7]。

慢性阻塞性肺病模型小鼠

當正常小鼠和老化模型小鼠暴露於新鮮空氣或香菸8週時，
吸菸後，老化模型小鼠出現肺氣腫病變，肺泡結構被破壞（右下）。

使用 microRNA 分析用於新 COPD 治療的氣道分泌外泌體

COPD研究小組負責人Tadashi Sato在美國留學期間報告，異常發炎反應被認為是COPD病理學的核心，受到特定microRNA的調節[8]。眾所周知，MicroRNA在調節基因表現方面具有重要作用，在COPD細胞中，它們具有調節（抑制）發炎反應誘導的基因表現並抑制發炎的能力。據認為，這是因為某些microRNA沒有產生足夠的數量來吸煙等引起的發炎反應無法得到適當的抑制，導致肺泡結構的破壞。如果我們能夠補充這些 microRNA，我們也許能夠抑制 COPD 的異常發炎反應，如果成功的話，還可以修復受損的肺泡 [9]。另一方面，外泌體（細胞分泌的小囊狀物質）作為生物體中微小RNA的載體而引起人們的注意。COPD 研究小組目前正在進行研究，以確定可用於治療 COPD 的候選 microRNA，並探索外泌體是否可用於將這些 microRNA 遞送至呼吸組織。

慢性阻塞性肺病（COPD）研究_02

葡萄糖神經醯胺在肺氣腫中的作用

在慢性阻塞性肺病中，包括神經醯胺在內的鞘脂是肺泡破壞的重要調節劑，據報導與肺氣腫的發展密切相關[10]。 COPD研究成員小池健吾曾在報告發表地美國丹佛的實驗室留學，對吸菸與肺部鞘脂的關係進行了詳細研究。結果他們發現吸煙會減少肺部的糖基神經酰胺，從而誘導肺血管內皮細胞凋亡（細胞死亡），參與肺氣腫的發展。我們在某雜誌《美國呼吸雜誌》上發表了論文和重症監護醫學[11]。

重新指導吸入器技術導致 COPD 患者吸入器裝置滿意度變化的研究

慢性阻塞性肺病的標準治療方法是吸入支氣管擴張劑。根據症狀和呼吸功能選擇藥物，吸入器（裝置）的類型有很多。作為醫生，我們為每位患者開出量身定制的處方，我們相信了解實際使用該藥物的患者的滿意度非常重要。 據通報，在慢性阻塞性肺病患者中，當他們對吸入器裝置感到滿意時，依從性（患者充分理解為什麼需要在吸入前服藥）會增加，並且依從性越好，慢性阻塞性肺病的控制就越好。此外，有報告指出COPD患者在使用吸入裝置時經常犯錯誤，而吸入指導可以改善吸入錯誤。我們也認為，確保正確使用處方吸入器也很重要。因此，在本院，我們對確診為慢性阻塞性肺病並接受吸入器治療超過三個月的患者進行吸入器再指導，評估他們對吸入器裝置的滿意度、依從性以及有無使用吸入器的情況。吸入器技術錯誤。我們請求您調查此事。我們願與慢阻肺患者一起，讓慢阻肺治療更個人化、更滿意。

長期使用加熱菸草所致肺損傷分析

加熱煙草在日本迅速流行，尤其是在年輕人中。事實證明，加熱香菸的氣溶膠中含有多種有害物質，我們認為吸菸可能會阻礙人們戒菸的願望，使他們無法接受適當的戒菸治療。因此，我們調查了加熱捲菸與戒菸之間的關係，包括臨床數據，包括是否使用加熱捲菸、吸菸數量、既往病史等，以及就診患者的戒菸率等治療結果。戒菸門診。我們正在進行調查。我們也進行了一項實驗，實驗小鼠暴露於加熱的煙草氣霧中 12 個月。結果，他們證明，暴露於加熱菸草氣溶膠的小鼠肺部會出現慢性阻塞性肺病病變（肺氣腫），與暴露於香菸的小鼠類似，並將這一發現發表在《美國生理學肺細胞和分子生理學雜誌》上[13]。此外，我們證明加熱菸草氣溶膠中大量存在的丙二醇對氣道上皮細胞的細胞功能有負面影響，並在《呼吸研究》中報導了這一點[XNUMX]。引起病變的機制可能與傳統香菸略有不同，我們正在繼續進行詳細分析。

與傳統香菸相關的健康問題（包括慢性阻塞性肺病）已眾所周知，其中許多問題是由於長期吸菸而產生的。根據我們的研究，我們認為長期使用加熱香菸會帶來肺損傷等健康風險，我們將繼續研究以期開發治療方法，並希望向大家宣傳戒菸的重要性。

加熱煙草

當小鼠暴露於新鮮空氣、加熱的煙草氣溶膠和香煙煙霧6個月時，暴露於加熱的煙草氣溶膠導致肺氣腫病變的形成，其中肺泡結構被破壞，類似於暴露於香煙煙霧。

文學

  1. 佐藤 T、Seyama K、佐藤 Y、森 H、Souma S、Akiyoshi T、Kodama Y、森 T、後藤 S、高橋 K 等： 老化標記蛋白 30 可以保護小鼠肺部免受氧化壓力、老化和吸煙的影響。 我是J呼吸急救醫學 2006， 174:530-537。
  2. 近藤 Y、稻井 Y、佐藤 Y、半田 S、久保 S、下門 K、後藤 S、錦見 M、丸山 N、石上 A： 老化標記蛋白30在L-抗壞血酸生物合成中充當葡萄糖酸內酯酶，其基因敲除小鼠容易罹患壞血病。 美國國家科學院院刊 2006， 103:5723-5728。
  3. Koike K、Ishigami A、Sato Y、Hirai T、Yuan Y、Kobayashi E、Tobino K、Sato T、Sekiya M、Takahashi K 等： 維生素 C 可預防小鼠香菸煙霧引起的肺氣腫並促進肺功能恢復。 美國呼吸細胞分子生物學雜誌 2013.
  4. Suzuki Y、Sato T、Sugimoto M、Baskoro H、Karasutani K、Mitsui A、Nurwidya F、Arano N、Kodama Y、Hirano SI 等人： 富氫純水可預防 SMP30 基因敲除小鼠吸菸引起的肺氣腫。 Biochem Biophys Res Commun 2017， 492:74-81。
  5. 橋本 M、淺井 A、川岸 H、三川 R、岩下 Y、金山 K、杉本 K、佐藤 T、丸山 M、杉本 M： 消除 p19(ARF) 表現細胞可增強小鼠的肺功能。 JCI Insight 2016， 1:e87732。
  6. Mikawa R、鈴木 Y、Baskoro H、Kanayama K、杉本 K、佐藤 T、杉本 M： 消除 p19(ARF) 表現細胞可預防小鼠肺氣腫。 老化細胞 2018， 17：e12827。
  7. 三川 R、佐藤 T、鈴木 Y、巴斯科羅 H、川口 K、杉本 M： p19(Arf) 加劇香菸煙霧引起的肺功能障礙。 生物分子 2020， 10.
  8. 佐藤T，劉X，納爾遜A，Nakanishi M，Kanaji N，王X，Kim M，李Y，孫J， Michalski J 等人：減少的 miR-146a 會增加慢性阻塞性肺病成纖維細胞中的前列腺素 E(2)。 我是J呼吸急救醫學 2010， 182：1020-1029。
  9. 佐藤 T、巴斯科羅 H、雷納德 SI、Seyama K、高橋 K： MicroRNA 作為肺部疾病的治療標靶：前景與挑戰。 慢性阻塞性肺病 2015， 3:382-388。
  10. Petrache I、Natarajan V、Zhen L、Medler TR、Richter AT、Cho C、Hubbard WC、Berdyshev EV、Tuder RM： 神經醯胺上調會導緻小鼠肺細胞凋亡和肺氣腫樣疾病。 自然醫學 2005, 11：491-498。
  11. Koike K、Berdyshev EV、Mikosz AM、Bronova IA、Bronoff AS、Jung JP、Beatman EL、Ni K、Cao D、Scruggs AK 等人： 葡萄糖神經醯胺在肺內皮細胞命運和肺氣腫中的作用。 我是J呼吸急救醫學 2019， 200：1113-1125。
  12. 新田NA、佐藤T、小村M、吉川H、鈴木Y、三井A、桑崎E、高橋F、兒玉Y、瀨山K、高橋K： 暴露於加熱的菸草產品 IQOS 會在小鼠肺部產生細胞凋亡介導的肺氣腫。 美國生理學雜誌肺細胞分子生理學 2022， 322：L699-L711。
  13. 小村 M、佐藤 T、吉川 H、新田 NA、鈴木 Y、小池 K、兒玉 Y、瀨山 K、高橋 K： 電子煙液的成分丙二醇會損害人體小氣道的上皮細胞。 呼吸系統 2022， 23：216.
     
支氣管氣喘組

氣喘組研究主題

氣喘研究組包括大學免疫學系、特應中心、慶應義塾大學、國立醫院機構 Mimhara 醫院、國立癌症中心、RIKEN、埼玉醫科大學、佐賀大學、昭和大學、帝京大學、東京。如女子醫科大學和日本大學。主要研究內容如下。
 

氣喘與先天淋巴球

據了解，氣喘發炎的主要原因不僅是後天免疫反應引起的Th2型免疫，還有先天性免疫反應。氣喘的先天免疫也被認為與非抗原特異性刺激有關，例如病毒感染、吸菸和氣候變遷。先天性淋巴球（ILC）是一組不具有T細胞抗原受體（TCR）的先天性淋巴球，俗稱先天性淋巴球，但先天性淋巴球（ILC）是一組不具有T細胞的細胞抗原受體（TCR）是眾所周知的，也有一些群體只有TCR。後者包括 NKT 細胞、γδT 細胞和黏膜相關不變 T (MAIT) 細胞。 ILC 根據其產生的細胞激素進一步分為三組：3 型先天淋巴細胞（產生 IFN-γ）、1 型先天淋巴細胞（產生 IL-2 和 IL-5）和 13 型先天淋巴細胞（產生IL- 3 和IL-17）。（產生IL-22 和IL-1）。我們報告了氣喘患者周邊血液中 2 型、3 型和 XNUMX 型 ILC 和 MAIT 細胞可能被均勻激活，我們的研究發表在《國際變態反應學》的編輯精選中。我做到了。
 
Ishimori A，Harada N，Chiba A，Harada S，Matsuno K，Makino F，Ito J，Ohta S，Ono J，Atsuta R，Izuhara K，Takahashi K，Miyake S.循環活化的先天淋巴細胞和黏膜相關的不變T細胞與氣喘患者的氣流受限有關。 Allergol國際2017； 66：302-309。


氣喘與先天淋巴球

MAIT 細胞在氣喘中的作用

我們在上述報告中已經證明，重度氣喘患者中活化的 MAIT 細胞較低。針對這個問題，我們使用小鼠進行了有關 MAIT 細胞在氣喘中的作用的分析。 在OVA 誘導的氣喘模型小鼠中，肺部的MAIT 細胞增加，而在MAIT 細胞缺陷（MR1）小鼠中，OVA 誘導的氣喘惡化，這表明MAIT 細胞在OVA 誘導的氣喘模型小鼠中以抑制方式發揮作用。 。
Sasano H、Harada N、Harada S、Takeshige T、Sandhu Y、Tanabe Y、Ishimori A、Matsuno K、Nagaoka T、Ito J、Chiba A、Akiba H、Atsuta R、Izuhara K、Miyake S、Takahashi K. 預處理循環MAIT 細胞、嗜中性球和骨膜素預測氣喘患者接受美泊利單抗治療 1 年後的真實反應。Allergol Int. 2023；17:S1323-8930(23)00050-3。


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生物製劑對氣喘的免疫調節作用

目前，生物製劑可用於治療最嚴重的氣喘，許多患者正在經歷其影響。然而，這些生物製劑體內免疫調節作用的細節尚不清楚。我們利用流式細胞儀和RNA分析來分析生物製品使用前後免疫活性細胞的變化。 2022 年，我們計劃根據我們的一些結果提交一篇論文。
Harada N, Ito J, Takahashi K. 氣喘生物製劑的臨床效果與免疫調節. 呼吸研究 2021; 59: 389-396.

氣喘新生物標記的開發

生物藥物極為昂貴，因此開發預測生物藥物有效性的生物標記是世界範圍內的一個緊迫問題。我們正在尋找預測生物製劑和支氣管熱成形術治療效果的生物標記物，重點關注上述天然淋巴細胞分數。其中，週邊血液中少量活化的MAIT細胞和高水平的血清骨膜素可作為預測美泊利單抗是否有效的生物標記物，而周邊血液中大量的Th17細胞和高水平的骨膜素可作為預測美泊利單抗是否有效的生物標記。 FeNO 顯示貝那利珠單抗的有效性。我們已經報導，這些都可以作為預測生物標記。關於肌腱蛋白-C（一種細胞外基質組成蛋白），我們報告了血清肌腱蛋白-C與骨膜素或IgE的組合可以作為氣喘的生物標記。
Sasano H、Harada N、Harada S、Takeshige T、Sandhu Y、Tanabe Y、Ishimori A、Matsuno K、Nagaoka T、Ito J、Chiba A、Akiba H、Atsuta R、Izuhara K、Miyake S、Takahashi K. 預處理循環MAIT 細胞、嗜中性球和骨膜素預測氣喘患者接受美泊利單抗治療 1 年後的真實反應。Allergol Int. 2023；17:S1323-8930(23)00050-3。
Sandhu Y、Harada N、Sasano H、Harada S、Ueda S、Takeshige T、Tanabe Y、Ishimori A、Matsuno K、Abe S、Nagaoka T、Ito J、Chiba A、Akiba H、Atsuta R、Izuhara K、Miyake S , Takahashi K. 循環Th17 細胞的預處理頻率和FeNO 水平可預測嚴重哮喘患者貝那利珠單抗治療1 年後的真實反應。生物分子。2023 年15 月13 日；3(538):XNUMX。
Yasuda M、Harada N、Harada S、Ishimori A、Katsura Y、Itoikawa Y、Matsuno K、Makino F、Ito J、Ono J、Tobino K、Akiba H、Atsuta R、Izuhara K、Takahashi K。tenascin-C 的表徵作為氣喘的新型生物標記：生腱蛋白-C 與骨膜素或免疫球蛋白E 合併使用。過敏氣喘臨床 免疫學 2018；14：72。

雪松花粉舌下免疫療法（SLIT）對雪松花粉過敏相關氣喘的有效性

我們報告，對氣喘併發雪松花粉病進行一年的SLIT，不僅改善了過敏性鼻炎的症狀，而且還顯著改善了雪松花粉散佈季節的氣喘症狀和淡季的氣道阻力。報告表明，SLIT後雪松花粉季節期間氣喘症狀的改善可能與淡季期間週邊血γδT細胞的減少有關。
Ueda S、Ito J、Harada N、Harada S、Sasano H、Sandhu Y、Tanabe Y、Abe S、Shiota S、Kodama Y、Nagaoka T、Makino F、Chiba A、Akiba H、Atsuta R、Miyake S、Takahashi K日本柳杉花粉舌下免疫治療對日本柳杉花粉引起的季節性過敏性鼻炎氣喘患者的影響. Biomolecules 2022; 12: 518.

免疫檢查點分子、輔助訊號分子與呼吸系統疾病

我們一直在分析免疫檢查點分子和輔助訊號分子在呼吸系統疾病中的作用。目前，我們正在分析 T 細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域 (TIM) 家族分子與氣喘的關係。目前，我們正在對可溶性TIM-4進行分析，並向我校免疫學系提交論文。
Isshiki T、Akiba H、Nakayama M、Harada N、Okumura K、Homma S、Miyake S。前緣：抗 TIM-3 治療加劇肺部發炎和纖維化 小鼠免疫學雜誌 2017; 199：3733-3737。

氣喘中類固醇抗性的機制

隨著生物藥物的出現，難治性氣喘的醫療費用不斷飆升。類固醇抗性氣喘是難治性氣喘的代表類型，闡明類固醇抵抗性氣喘的機制不僅是為了改善難治性氣喘的治療，而且從醫學經濟學的角度來看都是一個迫切的問題。我們創建了一種類固醇抗性氣喘小鼠模型，並正在分析其機制。甲殼素是蟎類、真菌等多種氣喘加重因子所具有的多醣，我們建立了甲殼素誘導的類固醇抵抗性氣喘小鼠模型，發現肺泡巨噬細胞產生的IL-1β和Th17細胞產生類固醇抗性。參與的可能性。甲殼素在環境中含量豐富，存在於蜱蟲、昆蟲、甲殼類動物和真菌中。吸入這種物質被認為是類固醇抗藥性的促成因素，並且強調了環境維護的重要性。我們目前正在進行分析，目的是進一步闡明類固醇抗藥性機制。
Takeshige T，Harada N，Harada S，Ishimori A，Katsura Y，Sasano H，Sandhu Y，Matsuno K，Makino F，Ito J，Atsuta R，Akiba H，Takahashi K。幾丁質誘導類固醇抵抗性氣道發炎和氣道高反應性小鼠。Allergol Int 2021；70：343-350。

氣喘中的上皮間質轉化

氣喘管理不充分會導致進行性氣道重塑並使病情惡化。據報道，上皮間質轉化（EMT）參與了這種氣道重塑。 TGF-β是誘導EMT的重要因素，我們已經證明，當氣道上皮細胞損傷時，會產生TGF-β並誘導EGFR介導的傷口癒合，而TGF-β是TNFα超家族的成員，我們報告它與β 一起誘導氣道上皮細胞發生EMT。我們報告了 TSLP（胸腺基質淋巴細胞生成素）的產生在經歷 EMT 的氣道上皮細胞中增強，TSLP 是一種參與氣喘適應性免疫和先天免疫的細胞因子。此外，我們報告了新的MAPKKK MAP3K19可能參與了這個過程。 儘管MAP3K19在肺部特異性表達，但其在體內的作用尚不清楚，其與氣喘的參與也不清楚。 MAP3K19 敲除的氣道上皮細胞增強了 EMT、RANTES 和 TSLP 的產生，並且 MAP3K19 敲除小鼠表現出嗜酸性粒細胞性氣道發炎惡化。這些發現表明 MAP3K19 可能調節氣喘中的過敏性氣道發炎。
Yuuki Sandhu、Norihiro Harada、Sonoko Harada、Takayasu Nishimaki、Hitoshi Sasano、Yuki Tanabe、Tomohito Takeshige、Kei Matsuno、Ayako Ishimori、Yoko Katsura、Jun Ito、Hisaya Akiba、Kazuhisa Takahashi、MAP3K19 影響中培養的上皮細胞培養中的上皮支氣管K反應並調節氣喘小鼠模型中的過敏性氣道炎症，Curr. Issues Mol. Biol. 2023, 45(11), 8907-8924。
Matsuno K, Harada N, Harada S, Takeshige T, Ishimori A, Itoikawa Y, Katsura Y, Kodama Y, Makino F, Ito J, Atsuta R, Akiba H, Takahashi K. TWEAK 和 TGF-beta1 的組合誘導產生BEAS- 2B 人類支氣管上皮細胞在上皮-間質轉化過程中的TSLP、RANTES 和TARC。 實驗肺部研究 2018; 44：332-343。  
Itoikawa Y, Harada N, Harada S, Katsura Y, Makino F, Ito J, Nurwidya F, Kato M, Takahashi F, Atsuta R, Takahashi K. TWEAK 增強人類支氣管上皮細胞中 TGF-β 誘導的上皮間質轉化。 呼吸系統 2015; 16：48。

間質性肺炎支氣管肺泡灌洗液淋巴球分數綜合分析

間質性肺炎的鑑別診斷並不容易。我們正在分析間質性肺炎患者支氣管肺泡灌洗液中先天淋巴球的分數。透過闡明上述先天淋巴細胞的重要性，我們的目標是建立有用的生物標記來闡明病理學和鑑別間質性肺炎。

居住空間空氣品質監測儀

除了藥物治療外，您還可以採取其他重要措施來控制氣喘症狀。這消除了被動吸煙等環境引起的氣喘加重因素。當今社會，由於空氣清淨機的普及和建築材料的改進，室內空氣品質有了顯著改善，但這並不一定意味著由於房屋密閉、不通風等原因，室內環境就更適合氣喘患者。不確定是不是。因此，我們監測患者家中的空氣品質並分析氣喘症狀管理與空氣品質之間的關係。

使用手機應用程式調查日本支氣管氣喘的實際狀況

這是日本第一項開發名為「氣喘日誌」的 iPhone 應用程式並使用行動裝置進行氣喘狀況調查的研究。我想藉此機會再次感謝所有參與的人。
手機應用程式
Harada N, Harada S, Ito J, Atsuta R, Hori S, Takahashi K. 針對日本成年氣喘患者的行動健康應用程式：臨床觀察研究. J Med Internet Res 2020；22：e19006。

其他

我們對呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）測量模型（NOA280i® 和 NIOXvero®）之間的差異進行了比較研究，並報告了 1,369 例數據分析的結果。
Tanabe Y、Harada N、Ito J、Matsuno K、Takeshige T、Harada S、Takemasa M、Kotajima M、Ishimori A、Katsura Y、Makino F、Atsuta R、Takahashi K。兩種呼出一氧化氮分析儀之間的差異，NIOX VERO®手持式電化學分析儀和 NOA280i® 化學發光固定式分析儀。 哮喘雜誌 2019; 56：167-172。
 
我們與牛津大學的一個小組合作進行的系統性回顧發現，當輕中度氣喘患者停止治療時，如果 FeNO 低於 50 ppb，則可以安全地減少吸入性類固醇的劑量。我正在報告。
Wang K、Verbakel JY、Oke J、Fleming-Nouri A、Brewin J、Roberts N、Harada N、Atsuta R、Takahashi K、Mori K、Fujisawa T、Shirai T、Kawayama T、Inoue H、Lazarus S、Szefler S、 Martinez F, Shaw D, Pavord ID, Thomas M. 使用呼出一氧化氮分數指導氣喘患者的降血壓治療決策：系統性回顧與個別病患資料統合分析。Eur Respir J 2020；55：1902150。

參與全國多中心隊列研究：使用多種生物製劑的環境下重度氣喘的前瞻性隊列研究、關注表型和內型的日本氣喘患者3年預後檢查、表型引起的氣喘惡化因素的識別和分析長期預後-2020隊列-，難治性氣喘伴隨支氣管擴張的調查（Respir Res. 2022;23(1):365.），全國過敏性支氣管肺真菌病調查（Sci Rep. 2023;13(1):5468 .）並展示了他們的結果。此外，順天堂大學附屬醫院順天堂也參與了新冠抑制工作小組，並報告了許多研究成果（Nature.2021;600(7889):472等）。「新冠抑制特別工作組」是一個旨在保護社會免受新型冠狀病毒感染的限時緊急項目，是日本各個研究領域頂尖科學家的跨部門聚集。我們將防止崩潰視為緊迫目標，並且除了實現這一目標之外，我們還致力於開發一種新的冠狀病毒疫苗。

哮喘組獎項

  • 第27屆亞太呼吸學會大會(APSR 2023) APSR臨床過敏與免疫學大會教育獎：Hitoshi Sasano
  • 第27屆亞太呼吸學會大會(APSR 2023) APSR臨床過敏與免疫學大會教育獎：Shoko Ueda
  • 第27屆亞太呼吸學會大會(APSR 2023) APSR臨床過敏與免疫學大會教育獎：Sumiko Abe
  • 第27屆亞太呼吸學會大會(APSR 2023) APSR臨床過敏與免疫學大會教育獎：Takayasu Nishimaki
  • 第26屆亞太呼吸學會大會(APSR 2022) APSR臨床過敏與免疫學大會教育獎：Sumiko Abe
  • 第 24 屆 IREF 獎（2022 年）：笹野仁
  • 日本變態反應學會第 8 屆關東地區會議，最佳演講獎（2022 年）：Takayasu Nishimaki
  • 日本變態反應學會第七屆關東地區會議，最佳演講獎（7）：阿部純子
  • 亞太呼吸學會第25屆大會（APSR 2021）APSR氣喘大會教育獎：Hitoshi Sasano
  • 第25屆亞太呼吸病學會大會（APSR 2021）APSR JRS青年研究者獎：原田典宏
  • 第18屆日本變態反應學會學術會議獎（2021年）：Yuki Sando
  • 日本變態反應學會第 6 屆關東地區會議，最佳演講獎（2021 年）：Shoko Ueda
  • 第五屆日本變態反應學會關東地區會議最佳演講獎（5 年）：渡邊貴康
  • 順天堂大學醫學研究生院博士課程海報會議優秀獎（2020）：笹野仁
  • 第四屆日本變態反應學會地區會議最佳演講獎（4）：Yuuki Sando
  • 日本變態反應學會第三屆關東地區會議，最佳演講獎（3）：Yuki Sando
  • 亞太呼吸學會第24屆大會（APSR 2019）APSR氣喘大會教育獎：Hitoshi Sasano
  • 順天堂大學醫學研究生院博士課程海報會議優良獎（2019）：田邊佑樹
  • 第2屆日本變態反應學會關東地區會議優良獎（2019）：笹野仁
  • 第一屆日本變態反應學會關東地區會議最佳演講獎（1）：上鄉浩一

最後，我想藉此機會感謝所有配合本研究的人和參與的老師。
肺循環生理學組

肺動脈高壓/肺循環組

肺動脈高壓和肺循環小組進行研究的目的是闡明肺動脈高壓這種疑難雜症的病理學，並建立新的治療策略。自1990年代以來，我們研究小組一直在研究內皮素、一氧化氮等肺動脈收縮/舒張因子在病理狀態下的參與、Rho激酶在血管平滑肌持續收縮中的作用，以及金雀異黃素（一種藥物）的作用。我們已經報告了使用新的肺​​動脈高壓（PAH）動物模型對高血壓的治療效果以及肺動脈收縮和重塑在肺動脈高壓進展中的作用。我們繼續進行各種實驗，同時積極與醫院其他部門合作，甚至與其他機構進行共同研究。

①內皮-間質轉化在PAH內膜病變形成中的作用

週邊肺動脈的阻塞性內膜病變是 PAH 的特徵性病變，據報導是肺動脈壓升高的決定因素。 儘管它被認為是PAH的重要治療標靶，但其發生機制仍不清楚。最近的報告表明，血管內皮細胞的內皮間質轉化（EndMT）在其形成過程中發揮重要作用，並引起人們的注意。我們正在進行研究，旨在利用各種刺激誘導人類肺微血管內皮細胞中的 EndMT 並闡明其發育機制。
多環芳烴

②用PAH模型大鼠驗證多酪胺酸激酶抑制劑（TKI）的治療效果

我們正在利用具有與人類 PAH 相似的血管病變的 PAH 模型大鼠進行實驗，以驗證 Multi-TKI 對幾種生長因子受體的治療效果。特別是，我們著眼於抑制PAH特有的內膜病變發展的效果，並以開發第一個具有抗血管重塑作用的PAH治療劑為目標進行研究。 對於①和②的部分內容，我們於2019年在英文期刊上報道了研究結果（發表結果2）。

肺動脈高壓/肺循環組_02

③ 開發可用於辨識肺動脈高壓血管重塑的生物標記

PAH 的一個主要臨床問題是早期檢測很困難。我們專注於與組織纖維化有關的骨膜素蛋白，並正在進行實驗，試圖早期確定其與肺動脈高壓病理進展以及肺動脈平滑肌細胞和內皮細胞增殖的關係。細胞和動物實驗表明，骨膜素參與了肺動脈高壓的進展，並且利用人類肺動脈高壓的血液樣本進行的進一步測試表明，骨膜素促進PAH和其他肺動脈高壓的早期血管重塑。可用作檢測的生物標誌物（發表結果1）。

生物標誌物開發

④ 驗證選擇性肺血管擴張劑對膠原病相關間質性肺病的預後延長作用

在臨床方面，我們研究了肺血管擴張劑給藥對膠原病相關間質性肺炎 (CTD-IP-PH) 和肺病相關 PH（第 3 組 PH）預後的影響。給予肺血管擴張劑可顯著延長 CTD-IP-PH 的預後，並且在需要居家氧氣治療的 CTD-IP-PH 中觀察到類似的預後改善效果。在某些情況下，使用肺血管擴張劑會出現氧合惡化等不良事件，但在大多數情況下，症狀會隨著停藥或換藥而改善。這些結果表明，積極給予肺血管擴張劑可能對 CTD-IP-PH 產生有益影響，即使是患有嚴重肺部病變並出現呼吸衰竭的患者。

驗證選擇性肺血管擴張劑對膠原病相關間質性肺病的預後作用

論文結果

  1. 伴隨肺實質病變的肺動脈高壓的預後分析：伴隨和不伴隨結締組織疾病的死亡率比較。Yoshifumi Suzuki, Tetsutaro Nagaoka, Yuriko Terayama, Yuichi Nagata, Takashi Yoshida, Takeo Tsutsumi, Sachiko Kuriyama, Masakazu Matsushita, Yusuke Joki, Kiyoshi Takasu, Hakuoh Konishi，Kazuhisa Takahashi。呼吸系統檢查。2023 年。正在印刷中。
  2. 不同類型實驗性肺動脈高壓的骨膜素相關進展：M2巨噬細胞和 FGF-2 訊號傳導的作用。Yoshida T, Nagaoka T, Nagata Y, Suzuki Y, Tsutsumi T, Kuriyama S, Watanabe J, Togo S, Takahashi F,松下 M, Joki Y, Konishi H, Nunomura S, Izuhara K, Conway SJ, Takahashi K. 呼吸學. 2022 年 22 月 10.1111 日.doi: 14249/resp.XNUMX.
  3. 尼達尼布透過抑制內皮間質轉化和平滑肌細胞增殖來改善實驗性肺動脈高壓。Ttsutsumi T, Nagaoka T, Yoshida T, Wang L, Kuriyama S, Suzuki Y, Nagata Y, Harada N, Kodama Y, Takahashi F , Morio Y ，高橋 K.公共圖書館一號。2019 年 24 月 14 日；7(0214697)：eXNUMX。
  4. CT 指標在慢性阻塞性肺病伴隨肺動脈高壓中的潛在作用。Ando K、Kuraishi H、Nagaoka T、Ttsutsumi T、Hoshika Y、Kimura T、Ienaga H、Morio Y、Takahashi K. Lung. 2015 年193 月； 6(911) ：8-XNUMX。
  5. Sugen5416/缺氧/常氧暴露肺動脈高血壓大鼠的時間血流動力學和組織學進展。Toba M, Alzoubi A, O'Neill KD, Gairhe S, Matsumoto Y, Oshima K, Abe K, Oka M, McMurtry IF。Am J Physiol心臟循環生理學。2014 年 15 月 306 日；2(243):H50-XNUMX
  6. 金雀異黃素透過增強一氧化氮訊號傳導和促紅血球生成素系統減輕缺氧性肺動脈高壓. Kuriyama S, Morio Y, Toba M, Nagaoka T, Takahashi F, Iwakami S, Seyama K, Takahashi K. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 六月 1 ；306(11)：L996-L1005。
  7. Rho 激酶參與大鼠急性肺栓塞誘導聚苯乙烯微球的發病機制。M. Toba, T. Nagaoka, Y. Morio, K. Sato, K. Uchida, N. Homma, K. Takahashi。Am J Physiol Lung Cell分子生理學，2010 年 298 月；3(297)：L303-XNUMX。
  8. RhoA/Rho 激酶訊號傳導參與脫氫表雄酮對肺切除大鼠的野百合鹼誘導的肺動脈高壓的保護。Homma N, Nagaoka T, Karoor V, Imamura M, Taraseviciene-Stewart L, Walker LA, Fagan KA , McMurtry IF, Oka M. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008 年 295 月；1(71)：L8-XNUMX。
  9. Endothelin-1 和2007-羥色胺參與慢性缺氧高血壓大鼠肺循環中RhoA/Rho 激酶訊號傳導的活化。Homma N, Nagaoka T, Morio Y, Ota H, Gebb SA, Karoor V, McMurtry IF, Oka M. J Cardiovasc Pharmacol. 50 年 6 月；697(702):XNUMX-XNUMX。
  10. 內皮源性超極化因子的活性在野百合鹼誘導的大鼠肺動脈高壓中增強。Morio Y, Homma N, Takahashi H, Yamamoto A, Nagaoka T, Sato K, Muramatsu M, Fukuchi Y. J Vasc Res. 2007 ;44 （4）：325-35。
  11. 脫氫表雄酮上調可溶性鳥苷酸環化酶並抑制缺氧性肺動脈高壓。Oka M, Karoor V, Homma N, Nagaoka T, Sakao E, Golembeski SM, Limbird J, Imamura M, Gebb SA, Fagan KA , McMurtry IF. Cardiovasc Res. 2007 Jun 1 ；74(3)：377-87。
  12. RhoA/Rho 激酶訊號傳導參與黃褐色大鼠的肺動脈高壓。Nagaoka T, Gebb SA, Karoor V, Homma N, Morris KG, McMurtry IF, Oka M. J Appl Physiol. 2006 Mar;100(3): 996- 1002。
  13. Rho 鳥苷三磷酸酶在肺部發育和肺動脈高壓中的作用。Kaufman J、Sakao E、Oka M、Nagaoka T、Oliver-Picket CK、Jones PL、McMurtry IF、Gebb SA. Chest. 2005 年128 月；6 (610):XNUMX。
  14. 吸入Rho 激酶抑制劑是大鼠肺動脈高壓的有效和選擇性血管擴張劑。Nagaoka T, Fagan KA, Gebb SA, Morris KG, Suzuki T, Shimokawa H, McMurtry IF, Oka M. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Mar 1;171 (5):494-9。
  15. Rho/Rho 激酶訊號傳導介導慢性缺氧大鼠基礎肺血管張力增加。Nagaoka T, Morio Y, Casanova N, Bauer N, Gebb S, McMurtry I, Oka M. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Oct ;287( 4):L665-72。
間質性肺部疾病組

瀰漫性肺病組研究內容

本院重點治療的瀰漫性肺病領域是以特發性肺纖維化為中心的特發性間質性肺炎、藥物性肺損傷、膠原病相關間質性肺病等。

  1.特發性肺纖維化/特發性間質性肺炎

在本院，我們對診斷為特發性肺纖維化的病例積極引入抗纖維化藥物。尼達尼布（Ofev®） 對此，我們使用我們科室和浦安醫院的數據來呈現真實世界的數據。 通過 尼達尼布Sci Rep 報告了胃腸道相關不良事件 [1], 長期使用的有用性發表於ATS（ATS 2020），並發表於Drug Des Devel Ther [2]雜誌。低劑量的實用性與安全性我們目前正在撰寫一篇論文並將其在 ATS (ATS 2021) 上展示。
 
而且預後也很差急性惡化的病理學重點關注發表於《Respi Res》雜誌[3] 事情已經完成了。此外，我們在國際學術會議（ATS 2021）上介紹了有時用於治療急性發作的 PMX-DHP 的療效指標，目前正在提交論文。另一方面，我們正在收集有關近年來引起關注的PPFE的病例。PPFE病例的預後因素分析做刊登於《呼吸》雜誌[4]（與浦安醫院聯合）。近日，日本公佈了PPFE臨床診斷標準草案。使用我科病例對各臨床診斷標準的預後進行調查（JRS 2022 等）
 
我們醫院是厚生勞動省瀰漫性肺病研究小組參與機構 我們正積極與其他機構進行前瞻性聯合研究。由同一研究小組進行吡非尼酮+黏蛋白吸入合併治療特發性肺纖維化 （代表研究機構：東邦大學）8名患者（在Biman集團參與機構中註冊患者數排名第3）參加了臨床試驗，本次試驗結果如下：發表於 Eur Respir J 雜誌 [5] 事情已經完成了。具有自體免疫特徵的間質性肺炎，我們科室也有這樣的病例。 IPAF的臨床狀況）（研究代表機構：濱松大學醫學院）Thorax 雜誌發表了一項關於聯合使用兩種抗纖維化藥物治療 IPF 的調查[6]。 （研究代表機構：濟池醫科大學）《呼吸調查》雜誌 [7]它被宣佈於還慢性纖維化間質性肺炎急性惡化的大規模調查（研究代表機構：公立東成醫院）、iPPFE（特發性胸膜肺實質彈性纖維增生症的彈性蛋白代謝相關病理學的闡明及其控制）（研究院校：東京醫科齒科大學）關於加濕器肺的全國實況調查（研究代表機構：東邦大學）， 評估免疫檢查點抑制劑治療肺癌併發間質性肺炎安全性和有效性的多中心回顧性研究。 （研究代表機構：東邦大學），間質性肺病和肺癌患者疼痛緩解和臨終質量（QODD）的現實研究 ：多中心橫斷面研究（主要研究機構：濱松大學醫學院）等。我係也參與了這個計畫。
 
最近，我一直專注於前瞻性試驗的病例收集和研究。日本首個大登記處，特發性間質性肺炎多中心前瞻性觀察研究（JIPS， 研究代表機構：神奈川縣心血管和呼吸系統疾病中心）已登記了 20 例（86 家登記機構中的第 13 位），目前正在觀察期。作為本研究的配套研究，我們正在尋找與間質性肺炎病理相關的基因（NEJ036，主要研究機構：濟池醫科大學），目前也在分析中。 從2020年開始，PROMISE 研究，一項新的間質性肺病登記，也與 MDD 和 AI 診斷相關 （研究代表機構：名古屋大學），IBiS 考試（研究機構：濱松大學醫學院）也積極登記病例（截至 2022 年 5 月 15 日登記了 73 例）。
 
近年來，抗纖維化藥物越來越多地用於治療IPF，但即使未診斷出膠原病或過敏性肺炎，但如果存在炎症傾向，建議使用類固醇和抗纖維化藥物聯合治療。為了這。目前，這些組合並不常見，因此與關東地區的多家設施合作，抗纖維化藥物治療下慢性特發性肺纖維化患者類固醇使用調查—一項多中心前瞻性觀察研究 （代表性研究機構：順天堂大學，截至2022年5月15日，已入組27例）。

2.藥物性肺損傷

有人指出，日本人的肺部很容易受到藥物的影響，而且藥物引起的肺部損傷也更常發生。我們研究團隊與肺癌臨床組合作，進行抗癌藥物引起的藥物性肺損傷研究已有一段時間。培美曲塞藥物性肺損傷[8]以及對晚期肺癌患者施用抗癌藥物時。SP-D 在藥物性肺損傷中的作用 [9]在國際會議上發表，並發表在《BMC癌症雜誌》。關於肺癌，《Thoracic Cancer》發表了一篇關於免疫檢查點抑制劑引起肺損傷的病例報告[10]，我們以ILA（間質性肺異常）為中心，調查了根據現有ILA模式的趨勢差異我們已經考慮並宣布了（JRS 2022等）。未來我們計劃重點關注藥物性肺損傷的基礎研究，並從預防角度推進研究。

瀰漫性肺病組_01
圖 2：Nishuto 給藥期間出現瀰漫性肺泡損傷的病例（呼吸科病例報告 1；2016：e4）

3.膠原病相關的間質性肺病

由於本院膠原病病例較多，我們會同膠原病科室看到了許多與膠原病相關的間質性肺病等呼吸系統併發症的門診和住院病例。 2019年是抗纖維化藥物變化的一年，迄今僅適用於IPF的尼達尼布用於治療系統性硬皮病相關的間質性肺部疾病（SSc-ILD：SCENSCIS試驗），即進行性纖維化間質性肺部疾病。它在肺炎（PF-ILD；INBUILD）方面取得了良好的效果，並於2019年12月獲批用於SSc-ILD，於2020年5月獲批用於PF -ILD，現已可用於患者。因此，在我們部門與膠原病內科合作我們前瞻性地收集了尼達尼布治療 SSc-ILD 和 PF-ILD 的病例，並檢驗了尼達尼佈在現實世界中的有效性和安全性（我們進行了一項前瞻性觀察性研究，以確認尼達尼布給藥對SSc-ILD 的有效性和安全性，以及一項前瞻性觀察性研究，以確認尼達尼布給藥對PF- ILD 的有效性和安全性（代表研究機構：順天堂大學）。 同時，這兩項研究將檢視對肺動脈高壓的影響（與我們部門的肺循環組合作），探索評估尼達尼布治療效果的標誌物，以及治療 SSc-ILD 的新生物標記（與我們部門的肺循環小組）。與一個研究小組合作），我們正在研究冷凍活檢和詳細診斷SSc-ILD 和PF-ILD 的有用性，以及尼達尼布對治療和不良事件的有用性。此外，我們也正在調查ARS抗體（肌炎相關抗體）呈陽性的病例。能夠在多個部門和研究小組之間進行聯合研究是順天堂的優勢之一，因為部門和研究小組之間幾乎沒有障礙。

四。基礎研究

本科正積極進行間質性肺炎的基礎研究，主要研究方向為肺泡上皮細胞和肺成纖維細胞。本節介紹肺泡上皮的研究。關於肺成纖維細胞的研究，請參閱肺病纖維化端粒病理學研究組部分。
特別是，我們正在針對肺泡上皮細胞與TGFβ/Smad路徑之間的關係進行機制分析，並透過建構BLM肺纖維化模型來研究藥物對肺纖維化的抑製作用。達沙替尼和曲尼司特對肺纖維化的抑製作用以及尼達尼布的作用相關報告發表於[11, 12]，關於尼達尼布靶向上皮間質轉化的抗肺纖維化作用的確認發表於Respir Investig [13]。最近，我們關注急性惡化的病理學，並正在為此建立小鼠模型。
此外，我們還與氣喘組合作對間質性肺炎患者的支氣管肺泡灌洗液細胞分離進行了分析，調查了臨床診斷的疾病類型的詳細情況以及支氣管肺泡灌洗液的細胞分離特徵。
博來黴素肺纖維化模型圖3. 博萊黴素肺纖維化模型給藥抑制纖維化效果的確認

五。青少年教育

由於病例較多，我們小組建議並指導年輕醫生，包括實習生和住院教師，在關東地區會議和日本呼吸學會會員大會等學術會議以及ATS等國際會議上發表演講、ERS 和 APSR。 2021 年，APSR 上將有 11 場演講，ATS 上將有 3 場演講，2022 年日本呼吸學會將有 8 場演講。經過我們的努力，我們的住院醫生在第235屆日本呼吸學會關東地區會議上獲得了最高獎，並在第238屆、第241屆、第245屆和第247屆會議上獲得了優秀獎。此外，也為已發表的病例撰寫英文病例報告，發表在各類雜誌上[14-15]。

學位論文

  1. Kato M, et al. 尼達尼布對特發性肺纖維化患者的胃腸道不良反應及相關危險因子。Sci Rep. 2019;9:12062。
  2. Kato M, et al.《真實環境中尼達尼布連續治療 12 個月以上治療特發性肺纖維化的臨床意義》. Drug Des Devel Ther. 2021；15:223-230。
  3. Kato M, et al.不同發病機制急性惡化的特發性間質性肺炎患者的預後差異：一項回顧性研究。Respir Res. 2019；20:287。
  4. Kato M, et al. 下肺葉常見間質性肺炎模式作為特發性胸膜彈性纖維增生症的預後因子。呼吸. 2019;97:319-328.
  5. Sakamoto S, et al. 吡非尼酮加吸入 N-乙醯半胱氨酸治療特發性肺纖維化：一項隨機試驗。Eur Respir J. 2021;57:2000348。
  6. Enomoto N, et al. 特發性間質性肺炎自體免疫特徵臨床意義的前瞻性全國多中心隊列研究。Thorax. 2022；77:143-153。
  7. Hisata S, et al. 吡非尼酮和尼達尼布聯合治療特發性肺纖維化的安全性和耐受性：日本的多中心回顧性觀察研究。Respir Investig. 2021;59:819-826 。
  8. Kato M, et al. 培美曲塞治療伴有間質性肺部疾病的晚期非小細胞肺癌患者。BMC Cancer. 2014;14:508。
  9. Nakamura K, et al.界面活性蛋白-D 預測晚期肺癌中抗癌藥物誘導的間質性肺病的預後：病例對照研究。BMC Cancer.2017；17:302。
  10. Kato M, et al.晚期非小細胞肺癌患者先前存在的機化性肺炎復發後，對一次性派姆單抗治療產生顯著的代謝反應：病例報告。胸癌。2021；12：3076-3079 。
  11. Kanemaru R, et al. Dasatinib 抑制肺泡上皮細胞中 TGFβ 介導的上皮-間質轉化並抑制肺纖維化。Lung. 2018；196:531-541。
  12. Kato M, et al.Tranilast 透過抑制 TGFβ/SMAD2 路徑抑制肺纖維化.Drug Des Devel Ther.2020;14:4593-4603。
  13. Ihara H, et al. Nintedanib 透過調節 TGF-β/Smad 路徑抑制 A549 肺泡上皮細胞的上皮-間質轉化。Respir Investig. 2020;58:275-284。
  14. Kato Y, et al. Hermansky-Pudlak 症候群相關氣胸伴隨呼吸衰竭快速進展：病例報告。BMC Pulm Med. 2020；20:259。
  15. Ochi Y, et al. 特發性肺纖維化患者在尼達尼布治療期間出現血小板減少症。Respir Case Rep, 8, 2020, e00628

肺部疾病纖維化端粒活化病理研究組

肺部疾病纖維化端粒活性研究組

自1978年諾貝爾獎得主生物學家布萊克本博士鑑定出端粒以來，端粒研究現已成為長生不老、返老還童的研究熱點。隨後，人們發現了修復端粒DNA的端粒酶的存在。正常情況下，體細胞沒有端粒酶，因此每次細胞分裂時端粒都會縮短，隨著年齡的增長，端粒也會縮小，使細胞無法增殖。相較之下，所有癌細胞的端粒酶活性都會增加，使它們能夠無限增殖。利用這一特性，我們使用轉基因分子靶向腺病毒（TelomeScan：參考文獻17），該病毒僅特異性感染表達端粒酶的活癌細胞，並在外周血採集過程中通過發出綠色螢光來檢測它們。我們實現了高靈敏度檢測極早期肺癌患者的循環腫瘤細胞（CTC）。
這遠遠超過了所謂篩檢測量的血清CEA值陽性率，我們的目標是將其作為癌症早期診斷的篩檢碼頭在全國範圍內推廣。為了將Oncolys Biopharma Co., Ltd.旗下的Telomescan這種高靈敏度的癌症檢測技術應用於更準確的癌症篩檢，我們聘請了呼吸內科的Kazuhisa Takahashi教授擔任該課程的教授。微創端粒掃描下一代癌症診斷課程作為平行位置（左圖）。
在CTC檢測的高靈敏測量系統平台建成後，我們將透過CTC的表型分析，致力於個人化醫療。現在可以量化經歷上皮間質轉化 (EMT) 的 EMT-CTC（高度惡性且對治療有抵抗力）以及 PD-L1-CTC（可以預測對免疫檢查點抑制劑的反應），目標是開發伴隨診斷。我們目前正在一項由醫生主導的前瞻性臨床試驗中驗證這一點。 CTC 測量是一種對患者友好的非侵入性血液測試，可讓您追蹤治療進度。順天堂大學正在對所有實體癌類型進行橫斷面研究，目的是及早發現並改善所有實體癌的預後癌症患者。 （參考文獻5、10、11、14）。

肺部疾病纖維化端粒活性研究_01

友情鏈接


肺部疾病纖維化端粒活性研究_02
1889年，佩吉特提出種子與土壤假說。血液中流動的癌細胞（=CTC）被比作植物的種子，器官被比作盆栽植物的土壤，而癌症轉移到的器官因情況而異，是因為種子只能在土壤中生長。適合他們的，是一個概念。我們也關注土壤，這是這項研究的來源，換句話說，就是癌症基質研究。肺腺癌過去也稱為疤痕癌，腫瘤內間質發達，發生收縮性改變並伴隨纖維化。在硬癌中，抗癌藥物的遷移減少，癌基質的程度與癌症惡性程度有密切相關。癌症相關成纖維細胞（CAF）是癌基質的主要組成細胞，具有肌成纖維細胞樣特徵，透過癌細胞與癌基質之間的相互作用而被活化。我們將從以下方面闡明CAF介導的癌症進展與轉移的機制：多重視角（參考文獻 4、9、20）。過去的研究主要集中在癌細胞的基因突變及其訊號來探討癌症進展的機制，本研究全面分析了癌基質中CAF的基因表現並研究了其功能活性，目前很少有報告指出其與癌症發生相關的機制。控制這一點的因素。
在與RIKEN的聯合研究中，我們利用「CAGE法」對CAF進行了全面的基因表現分析，闡明了細胞黏附分子整合素α11（Ref1）介導的CAF活化機制。預計這一結果將導致針對癌症基質的新療法的開發。這項研究的結果已於 2021 年 4 月 28 日透過新聞發布會報告（左圖）發布。
肺部疾病纖維化端粒活性研究_03

友情鏈接


另一方面，這些活化的肌成纖維細胞在纖維化過程中出現在各種肺部疾病的發炎和傷口部位，產生細胞外基質和α-平滑肌肌動蛋白作為收縮應力纖維，臨床上深入參與各種肺部疾病的病理過程。疾病。由於其收縮能力，氣道腔內纖維化導致氣道直徑變窄，對肺功能和結構的維持造成嚴重後遺症。肺纖維化中的肺纖維化（與神奈川心血管呼吸中心的聯合研究：參考文獻7、8）、支氣管氣喘（參考文獻19、22）、慢性阻塞性肺病（參考文獻13、15、21）、囊性疾病（參考文獻16）Blasts深度參與在各種肺部疾病的纖維化病理生理學方面，我們已經報導了許多基礎研究，這些研究將導致新的抗纖維化藥物的發現，目前我們正在繼續我們的研究。我們是一個研究團隊，旨在闡明廣泛的主題，包括肺成纖維細胞介導的纖維化的發病機制和癌症間質的控制，旨在開發新的治療策略和世界上第一個革命性的早期癌症診斷方法。

學位論文

  1. 非小細胞肺癌中癌症相關成纖維細胞遷移受整合素 α11 表達增加的調節。Iwai M, Tulafu M, Togo S, Kawaji H, Kadoya K, Namba Y, Jin J, Watanabe J, Okabe T, Hidayat M, Sumiyoshi I、Itoh M、Koyama Y、Ito Y、Orimo A、Takamochi K、Oh S、Suzuki K、Hayashizaki Y、Yoshida K、Takahashi K. Mol Oncol. 2021 年15 月；5(1507):1527-XNUMX。
  2. 培美曲塞治療非小細胞肺癌患者長期反應的高細胞淋巴細胞群相關預測因子：一項回顧性觀察研究。Sumiyoshi I, Okabe T, Togo S, Takagi H, Motomura H, Ochi Y, Shimada N 、 Haraguchi M、Shibayama R、Fujimoto Y、Watanabe J、Iwai M、Kadoya K、Iwakami SI、Takahashi K. J Transl Med. 2021 年28 月19 日；1(92):XNUMX。
  3. 真實環境中尼達尼布持續治療特發性肺纖維化超過12 個月的臨床意義Kato M, Sasaki S, Tateyama M, Arai Y, Motomura H, Sumiyoshi I, Ochi Y, Watanabe J, Ihara H, Togo S ，Takahashi K. Drug Des Devel Ther. 2021 年 18 月 15 日；223:230-XNUMX。
  4. 透過膠原蛋白基質中整合素-α5β1/纖維連接蛋白相互作用，癌細胞集體侵襲與成纖維細胞接觸。Miyazaki K, Togo S, Okamoto R, Idiris A, Kumagai H, Miyagi Y. Cancer Sci. 2020 Dec; 111(12):4381- 4392.
  5. 循環腫瘤細胞治療策略的間質特徵和預測生物標記。Okabe T、Togo S、Fujimoto Y、Watanabe J、Sumiyoshi I、Orimo A、Takahashi K. 癌症（巴塞爾）。2020 年30 月12 日；12 (3588):XNUMX。審查
  6. 亞胺培南-克拉黴素組合在膿瘍分枝桿菌複合體中的協同作用。Takei S, Ihara H, Togo S, Nakamura A, Fujimoto Y, Watanabe J, Kurokawa K, Shibayama K, Sumiyoshi I, Ochi Y , Iwai M, Okabe T, Chonan M、Misawa S、Ohsaka A、Takahashi K.BMC 微生物學。2020 年 19 月 20 日；1(316):XNUMX。
  7. 吡非尼酮減弱肺纖維化成纖維細胞對轉化生長因子-β1 的反應。Jin J, Togo S, Kadoya K, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Nagahama K, Okabe T, Hidayat M, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T、Kitamura N、Ikeo K、Sasaki S、Tominaga S、Takahashi K. 呼吸研究，2019 年 11 月 20 日；1(119):XNUMX。
  8. 纖維化肺成纖維細胞的特定特徵對TGF-β-ERK5 相互作用介導的纖維化過程高度敏感。Kadoya K、Togo S、Tulafu M、Namba Y、Iwai M、Watanabe J、Okabe T、Jin J、 Kodama Y、Kitamura H、 Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Takeda T, Kondo N, Takahashi K. 細胞生理生物化學. 2019;52(4):822-837。
  9. 膠原基質中成纖維細胞細長突起上的癌細胞遷移。Miyazaki K、Oyanagi J、Hoshino D、Togo S、Kumagai H、Miyagi Y. Sci Rep. 2019 Jan 22;9(1):292。
  10. 22 名轉移性乳癌患者基於艾日布林治療期間循環腫瘤細胞和上皮間質轉化(EMT) 狀態的分析：一項試驗研究。Horimoto Y, Tokuda E, Murakami F, Uomori T, Himuro T, Nakai K, Orihata G、Iijima K、Togo S、Shimizu H、Saito M. J Transl Med. 2018 年 20 月 16 日；1(287):XNUMX。
  11. 伴有間變性淋巴瘤激酶(ALK) 重排的鱗狀細胞肺癌的臨床特徵：回顧性分析和綜述。Watanabe J, Togo S, Sumiyoshi I, Namba Y, Suina K, Mizuno T, Kadoya K, Motomura H , Iwai M, Nagaoka T, Sasaki S, Hayashi T, Uekusa T, Abe K, Urata Y, Sakurai F, Mizuguchi H, Kato S, Takahashi K. Oncotarget.2018年8月9日；35(24000):24013- XNUMX。
  12. 胸苷酸合成酶的表達可預測鱗狀細胞肺癌中基於 S-1 的化療的臨床結果。　Honma Y、Togo S、Shimizu K、Tulafu M、Hayashi T、Uekusa T、Tominaga S、Kido K、Fujimoto Y、Namba Y、Takamochi K、Oh S、Suzuki K、Takahashi K.Oncol Lett. 2017 年Sep;14 ( 3）：3319-3326。
  13. 慢性阻塞性肺病中抗衰老因子生長分化因子 11 的減少。　小野寺K、杉浦H、山田M、小新A、藤野N、柳澤S、田中R、沼倉T、東鄉S、佐藤K、京極Y、橋本Y、岡崎T、玉田T、小林S 、柳井M、三浦 M , Hoshikawa Y, Okada Y, Suzuki S, Ichinose M. Thorax. 2017 年 28 月 2016 日。pii: thoraxjnl-209352-XNUMX。
  14. 使用新型條件端粒酶選擇性複製腺病毒對非小細胞肺癌患者中活的循環腫瘤細胞進行靈敏檢測。Togo S, Katagiri N, Namba Y, Tulafu M, Nagahama K, Kadoya K, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Sakurai F, Mizuguchi H, Urata Y, Takahashi K. Oncotarget.2017 年23 月8 日；21( 34884)： 34895-XNUMX。
  15. 格隆銨和茚達特羅的組合可抑制纖維化過程中卡巴膽鹼誘導的 ERK5 訊號。　Namba Y、Togo S、Tulafu M、Kadoya K、Nagahama KY、Taka H、Kaga N、Orimo A、Liu X、Takahashi K. 呼吸研究，2017 年 11 月 18 日；1(46):XNUMX。
  16. 濾泡素基因的單倍體不足會導致 Birt-Hogg-Dubé 症候群患者的肺成纖維細胞功能受損。Hoshika Y、高橋F、Togo S、橋本M、奈良T、小林T、Nurwidya F、片岡H、栗原M、小林E、Ebana H、吉川M、安藤K、西野K、日野O、高橋K、 Seyama K Physiol Rep. 2016 年 4 月；21(13025).pii: eXNUMX。
  17. 透過新型條件複製腺病毒有效檢測人類循環腫瘤細胞，且不會產生大量假陽性細胞。 Sakurai F、Narii N、Tomita K、Togo S、Takahashi K、Machitani M、Tachibana M、Ouchi M、Katagiri N、Urata Y、Fujiwara T、Mizuguchi H. Mol Ther 方法臨床開發。2016 年2 月3 日；16001 :XNUMX。
  18. 肺腺癌組織學亞型中預測化療生物標記表達量的變化：組織樣本的免疫組織化學研究。 Fujimoto Y, Togo S, Tulafu M, Shimizu K, Hayashi T, Uekusa T, Honma Y, Namba Y, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Takahashi K. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Sep 1;8(9) ：10523-33。電子收藏2015。
  19. 制瘤素 M 透過訊號傳導器和轉錄蛋白活化劑調節纖維母細胞功能 - 3。 Nagahama KY, Togo S, Holz O, Magnussen H, Liu X, Seyama K, Takahashi K, Rennard SI. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 年 49 月；4(582):91-XNUMX。
  20. 癌症相關成纖維細胞是一個有前途的治療標靶。 Togo, S.；Polanska, UM；Horimoto, Y.；Orimo, A. 癌症，2013；5:149-169 評論。
  21. 慢性阻塞性肺部疾病患者的肺成纖維細胞修復功能透過多種機制改變。Togo S, Holz O, Liu X, Sugiura H, Kamio K, Wang X, Kawasaki S, Ahn Y, Fredriksson K, Skold CM, Mueller KC, Branscheid D、Welker L、Watz H、Magnussen H、Rennard SI.Am J Respir Crit Care Med. 2008 年 1 月 178 日；3(248):60-XNUMX。
  22. 由卵清蛋白攻擊的「氣喘」小鼠培養的肺成纖維細胞在功能上與正常小鼠不同。Sugiura H, Liu X, Duan F, Kawasaki S, Togo S, Kamio K, Wang XQ, Mao L, Ahn Y, Ertl RF, Bargar TW, Berro A, Casale TB, Rennard SI.Am J Respir Cell Mol Biol. 2007 年 37 月；4(424):30-XNUMX。
呼吸管理（睡眠呼吸中止症候群、呼吸衰竭、呼吸生理學）組

呼吸管理（睡眠呼吸中止症候群、呼吸衰竭、呼吸生理學）小組研究主題

儘管呼吸管理小組是一個小型研究小組，但我們積極與大學內的其他學術課程以及大學外的設施進行共同研究。此外，由於這是一個與患者日常護理直接相關的領域，我們派遣醫務人員到外部專業機構，並積極參與學術會議，以提高他們的臨床技能，目的是獲得更廣泛、更深層次的專業知識。研究活動的目的是
 
與阻塞性睡眠呼吸中止症候群相關的病理狀況包括上呼吸道解剖學因素，例如肥胖和骨骼結構，以及上呼吸道開放障礙、覺醒閾值降低和呼吸控制不穩定（高環增益）。還有研究表明，即使體重沒有變化，老化本身也會加劇阻塞性睡眠呼吸中止症的嚴重程度。最近的臨床研究表明，經鼻持續性呼吸道正壓通氣作為阻塞性睡眠呼吸中止症的長期標準治療方法，可以改善呼吸控制的不穩定性，改善阻塞性睡眠呼吸中止症的自然病程。降低其嚴重性。此外，以阻塞性睡眠呼吸中止症代表的睡眠相關呼吸障礙，除阻塞性睡眠呼吸中止症候群外，還包括中樞性睡眠呼吸中止症和睡眠相關通氣不足症候群。我們進行整夜多導睡眠圖測試，結合二氧化碳測量和通氣反應廣泛評估與睡眠相關的呼吸障礙的測試。與其他大學的合作研究也在進行中。在迄今為止的臨床研究中，我們研究了慢性阻塞性肺病併發阻塞性睡眠呼吸中止症患者的夜間多導睡眠圖特徵，並利用核子醫學影像分析治療阻塞性睡眠呼吸中止綜合徵，並研究了腦血流量的變化之前和之後。迄今為止，在我們的基礎研究中，我們使用患有睡眠呼吸中止症的模型動物來研究睡眠呼吸中止症對癡呆症和心血管系統的影響，並發表了論文。關於呼吸管理，雖然很難進行前瞻性研究，但我們面臨著呼吸管理向成年期的過渡，這是我們在治療需要各種先天性和後天性呼吸管理的慢性呼吸衰竭患者時所面臨的。 ，我們正在致力於建立一個系統作為研究主題。

主要研究成果

  1. Ai Sugiyama, Satomi Shiota, et. al.長期持續性氣道正壓在阻塞性睡眠呼吸中止症進展中的作用：一項縱向隊列研究 J Sleep Res. 2021
  2. Naoko Sata, Ayako Inoshita, Shoko Suda, Satomi Shiota, et. al. AHI 超過 100 的阻塞性睡眠呼吸中止症的臨床、多導睡眠圖和頭影測量特徵. 睡眠呼吸. 2020
  3. Motoo Yamauchi、Hideaki Nakayama、Satomi Shiota 等人，疑似睡眠呼吸中止症患者遲發性龐貝氏症的潛在患者篩檢：日本前瞻性多中心觀察隊列研究（PSSAP-J 研究）的基本原理和研究設計。睡眠呼吸。2020 年
  4. Sugiyama AI, Shiota S, et al. 睡眠相關呼吸障礙與莫比斯症候群和波蘭症候群潛在先天性罕見疾病的特徵相關。Respiroll Case Rep. 2020
  5. Yamaguchi Y, Shiota S, et.al. 涉及阻塞性睡眠呼吸中止症和慢性阻塞性肺病的重疊綜合徵低喚醒閾值的多導睡眠圖特徵. 睡眠呼吸. 2019
  6. Takahashi K, et. al. 高血壓和心血管疾病中慢性間歇性缺氧介導的腎交感神經激活. Sci Rep. 2018
  7. Shiota S, 等。阻塞性睡眠呼吸中止清醒期間持續性呼吸道正壓對局部腦血流的影響. 睡眠呼吸. 2014
  8. Shiota S, et. al. 慢性間歇性缺氧/再氧合促進小鼠澱粉樣蛋白-β 的生成. J 阿茲海默症 Dis. J 阿茲海默症 Dis. 2013
傳染病組

傳染病組

COVID-2019 是一種由 SARS-CoV-2 引起的傳染病，於 19 年底起源於中國武漢，正在全球肆虐。日本也不例外，隨著COVID-19的蔓延，傳染病領域已成為前所未有的關注領域。此外，該領域的研究正在無限擴展，包括傳染病新治療藥物的開發、疫苗的開發以及傳染病病理生理學的闡明。肺部時刻與外界接觸，時刻面臨細菌、病毒、真菌感染的風險。因此，我們認為研究和闡明傳染病是呼吸醫學的使命之一。我們研究團隊進行以肺炎細胞因子為中心的宿主免疫研究、以嗜中性球為中心的非結核分枝桿菌細胞死亡及感染防禦研究、膿瘍分枝桿菌感染細菌基因分析等研究，重點在於利用臨床數據制定治療策略。此外，我們的研究不僅在本院內部完成，也與本院臨床檢驗科、環境醫學研究所、東邦大學醫學院微生物感染科、大學共同進行研究美國密西根州馬蘇。

肺炎體內細胞激素研究

肺炎是日本人的第三大死因。人體有保護自己免受細菌等外敵侵害的工具，典型的例子包括嗜中性球和巨噬細胞。它們利用細胞激素和趨化因子等投射物相互交流。然而，目前這些網路還有很多未知之處。因此，我們試圖透過使用各種細菌來驗證這些網路來澄清它們。此外，我們也正在進行一項名為「藥物重新定位」的研究，以從現有藥物中尋找針對傳染病的有效藥效。
 
Yuta Nanjo, MichaelW. Newstead, Tetsuji Aoyagi, Xianying Zeng, Kazuhisa Takahashi, Fu Shin Yu, Kazuhiro Tateda, Theodore J. Standiford.白血球介素36 細胞激素在保護宿主防禦鼠嗜肺軍團菌肺炎中的重疊作用。感染免疫. 2019 ；87：e00583-18
 
Kajiwara C, Kusaka Y, Kimura S, Yamaguchi T, Nanjo Y, Ishii Y, Udono H, Standiford T 和Tateda K. 二甲雙胍透過活化AMPK 和粒線體活性氧介導對軍團菌肺炎的保護. J 免疫學2018; 200 : 623 -631

傳染病組

闡明非結核分枝桿菌的感染機制

近年來，全球感染這種細菌的中年女性人數呈現上升趨勢，日本也呈現類似趨勢。非結核分枝桿菌病的病程因人而異，病情嚴重時，即使接受治療也會進展緩慢，並可能導致呼吸衰竭。感染期間，免疫反應以巨噬細胞、嗜中性球和淋巴球為中心發生。免疫細胞的細胞死亡（細胞凋亡、壞死性凋亡、NETs等）被認為在防禦傳染病方面發揮重要作用。因此，我們將重點放在中性粒細胞死亡，研究中性粒細胞死亡如何影響非結核分枝桿菌感染的病程，是否影響防禦機制，是否影響肺組織損傷，正在進行研究以闡明其對非結核分枝桿菌感染病程的影響。

膿腫分枝桿菌傳染病的新治療策略

肺部非結核分枝桿菌感染很難治療；膿腫分枝桿菌（M.膿瘍） 這種疾病在日本的病例數位居第三，由於其進展迅速，人們對新療法的開發寄予厚望。膿腫分枝桿菌透過分析基因，膿瘍分枝桿菌膿瘍亞種、膿瘍分枝桿菌馬西利亞種、膿瘍分枝桿菌 bolletii它分為三個亞型，眾所周知，抗生素的有效性有差異。
透過調查使用順天堂練馬醫院獲得的細菌菌株的基本實驗數據與患者臨床數據之間的關係，我們將能夠：2）透過質譜和遺傳分析對細菌種類進行早期診斷；XNUMX）我們正在闡明各種細菌種類透過新候選藥物的敏感性測試，為每種細菌提供最佳的治療方法。

開發治療內毒素休克的新藥

細菌壁含有一種叫做內毒素的物質，它是休克的原因之一。多粘菌素具有吸附和滅活這種內毒素的能力，在重症監護領域，使用塗有這種藥物的柱的血液灌注療法有時用於治療內毒素敗血症。然而，這種產品非常昂貴，因此我們正在開發更便宜且更容易使用的藥物。因此，我們專注於高度安全的可生物降解聚合物，附加該藥物，並使用小鼠模型評估和報告緩釋製劑的有效性。
 
Nanjo Y，Ishii Y，Kimura S，Fukami T，Mizoguchi M，Suzuki T，Tomono K，Akasaka Y，Ishii T，Takahashi K，Tateda K，Yamaguchi K。緩釋粘菌素微球對內毒素誘導的敗血症的影響。 J 感染化療。 2013; 19：683-90。
 
Hanai Y、Matsuo K、Kosugi T、Kusano A、Ohashi H、Kimura I、Hirayama S、Nanjo Y、Ishii Y、Sato T、Miyazaki T、Nishizawa K、Yoshio T. J Pharm Health Care Sci. 2018 年20 月4日；22 ：XNUMX。

社團活動

我們的教室是日本內科學會、日本呼吸學會、日本臨床腫瘤學會、日本癌症治療認證協會、日本呼吸內視鏡學會、日本過敏學會和日本老年醫學會。我定期參加學術會議並在會議上發言。除了學術會議上的學術活動外，他還是日本內科醫學會的認證醫師和專家、日本呼吸學會的專家和講師、日本呼吸內視鏡協會的支氣管鏡講師、日本呼吸內視鏡學會的專家和講師。老年醫學會、日本臨床腫瘤學家。我們鼓勵員工獲得學術專家、日本癌症治療認證醫師、日本變態反應學會專家和講師的認證。除此之外，我們也參加了日本肺癌學會、日本癌症學會、日本免疫學會、日本結節病和肉芽腫病學會。作為一個國際學術團體，我們定期參加美國胸腔科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）和亞太呼吸學會（APSR），並積極與這些學會的成員進行學術交流。是。
近年來，我在日本呼吸學會做了很多報告，特別是用英語進行報告。此外，我們指導學生以英文論文形式展示在國內和國際學術會議上發表的研究成果，包括案例報告。

第63屆日本呼吸學會學術會議 2023年4月28-30日

第62屆日本呼吸學會學術會議 2022年4月22-24日

APSR2021 2021年11月20-21日

APSR2021

亞太呼吸學會第25屆大會
第25屆亞太呼吸學會學術會議
經過認真討論，我們決定於2021年11月20日至21日兩天，以京都國際會議中心現場和網上混合形式舉辦活動，以防止感染傳播。此外，按需分發的截止日期為 2 月 12 日。
高橋教授擔任秘書長，長岡和原田擔任秘書處負責管理。在大家的支持下，本次活動取得了巨大成功，普通摘要提交數量創歷屆最高（1067篇摘要，口頭：118篇摘要，海報：949篇摘要），註冊參會人數創歷屆第三高（3人）。順天堂大學也進行了共2760場報告，其中包括7場研討會報告和54場一般報告（4場口頭報告和50場海報報告）。 共有61位教師獲此殊榮。
 
我們對大家的合作表示感謝，使本次活動如此成功。

APSR2021_01

APSR2021_02

相關學會名單