IgG4関連疾患

疾患概念・病態

IgG4関連疾患は血清IgG4高値と組織におけるIgG4陽性形質細胞の増殖、浸潤を特徴とし、全身の様々な臓器に線維性、腫瘤性、肥厚性病変を呈する慢性リンパ増殖性疾患である。本邦からの自己免疫性膵炎における血清IgG4値高値の報告（2001年）を嚆矢とし、ミクリッツ病などにおいても全身臓器への病変浸潤が存在することの発見からIgG4が関連した共通の全身性病態ととらえられるようになった。その疾患概念の確立、理解の歴史には本邦の研究者らが大きく貢献してきたという歴史的背景がある。
報告された標的臓器は多岐にわたり、現在ではミクリッツ病、リーデル甲状腺炎、キュットナー腫瘍、自己免疫性膵炎、硬化性胆管炎、後腹膜線維症、縦隔線維症、炎症性偽腫瘍のほか、間質性腎炎，間質性肺炎、硬膜病変、下垂体疾患、心膜病変、動脈病変、皮膚疾患、前立腺炎の一部などもIgG4関連疾患として認識されており、その疾患概念は大きな広がりを見せている。これらの病態の存在が明らかになっていく中で、自己免疫膵炎、ミクリッツ病、腎疾患、硬化性胆管炎についてはそれぞれ各臓器の診断基準が作成されてきた。また、特定の領域にかかわらず一般診療医でも広く診断に至れるよう、2010年の厚生労働省研究班において「IgG4関連疾患」という名称が提唱され、2011年にはIgG4関連疾患包括診断基準が上梓されている。

IgG4関連疾患の詳細な病因は不明である。アジアにおける発生率の高さなどから、遺伝的背景をもとにし、感染症、自然免疫応答の活性化などによる自己免疫反応の関与が報告されている。高γグロブリン血症の存在や非特異的な自己抗体の存在、ステロイド剤が著効することなどから自己免疫学的機序による病態形成が推測されているが、決定的な病因抗体の直接証明は未だなされていない。もともとヒト免疫グロブリンIgGには4つのサブクラスが存在するが、その中でIgG4の占める割合は最も少なく、通常3-5％とされている。IgG4が他のサブクラスと比較して異なる点として、補体との結合能を有しないこと、Fcγ受容体結合性を有しないこと、H鎖が容易に分離し別のH鎖と会合することで二重特異性のIgG分子を形成することが挙げられるが、IgG4は通常IgGが機能的に働く免疫複合体形成などの作用を有さず、他のIgG の補体結合やIgG受容体への結合を阻害することによる抗炎症作用を示すと考えられており、現時点ではIgG4が免疫応答において果たす役割は限定的なものとされている。このためIgG4関連疾患におけるIgG4の直接的な病態形成に対する意義、役割は不明である。
多くの症例でステロイド治療が奏功し、早期の治療がなされれば臓器障害も改善し得るとされている。一方で進行した病期においては線維化による障害は不可逆的なものとなることも報告されている。良好なステロイド反応性を示す一方で、漸減とともに再燃しやすいという特徴もある。

IgG4関連疾患の認知度が高まるにつれ、従来悪性腫瘍と誤って判断され手術などがなされていたIgG４関連病変が、適切なステロイド投与により機能的な回復が得られ、侵襲的な治療が回避されるケースが増加することは良いことではあるが、他疾患でも血清IgG4高値はまま認められることであるため、実際に血液悪性疾患や固形癌が存在しているのにも関わらず血清IgG4高値や組織IgG4陽性形質細胞浸潤が認められるという理由のみでIgG4関連疾患と誤診される可能性があることには注意すべきとされている。

疫学

IgG4関連疾患の発症年齢は60歳代にピークがあり，男女比はミクリッツ病を除くと明らかに男性に多い。ミクリッツ病ではやや女性に多いとされる。
本邦での推定患者数は疾患認知の浸透に伴い報告数が増加傾向にある。平成30年度（2018年）のIgG4関連疾患の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は1,886名と公表されているが、全体の推定患者数は約8,000人とする報告もある。

診断・鑑別診断

各臓器にまたがる全身疾患であるIgG4関連疾患関連疾患は、病変が形成される臓器箇所によって臨床症状や検査所見が異なる。このため、IgG4関連ミクリッツ病やIgG４関連自己免疫性膵炎、IgG4関連腎疾患、IgG4関連呼吸器疾患、IgG4関連硬化性胆管炎については臓器別診断基準・ガイドラインが提唱されている。臓器による症状の差を補う目的に、2011年にIgG4関連疾患包括診断基準が本邦で提唱された（表1）。包括診断基準は病理組織所見を重視しているため、生検組織が得られにくい各臓器病変に関する診断は，より専門的な臓器病変の診断基準を併用するのが望ましいとされている。この包括診断基準によると、臨床的に単一または複数臓器に特徴的なびまん性あるいは限局性腫大、腫瘤、結節、肥厚性病変を認めることが診断の前提となる。そのうえで診断確定には、血清学的所見として高IgG4血症（135mg/dl以上）を認めること、生検を行い、病理学的所見として組織への著明なリンパ球、形質細胞の浸潤と線維化を認めることともにIgG4/IgG陽性細胞比40%以上、かつIgG4陽性形質細胞が10/HPFを超えるといったIgG4陽性形質細胞浸潤が認められることが条件となる。

2019年には米国リウマチ学会と欧州リウマチ学会が共同でIgG4関連疾患分類基準を作成した^1）。臨床上IgG4関連疾患を疑いentry criteriaに合致する症例をみたら、そこからexclusion criteriaに該当するものを除外し、さらにInclusion criteriaを参照し該当するスコアを計算する。計20点以上の場合にIgG４関連疾患と判断する、という基準である。

鑑別するべき疾患としては各臓器の悪性腫瘍やシェーグレン症候群、原発性硬化性胆管炎、多中心性キャッスルマン病、原発性後腹膜線維症、ウェゲナー肉芽腫、サルコイドーシス、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症などが挙げられる。これらの他、関節リウマチ、強皮症、多発性筋炎、多発血管炎性肉芽腫症といった膠原病をはじめ、慢性肝炎、肝硬変、膜性腎症、気管支喘息、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、アトピー性皮膚炎、天疱瘡などの各疾患においても血清IgG4が135mg/dl以上の高値を示すことがあるので診断には注意が必要である。
また、生検組織中にIgG４陽性細胞が増加しうる非IgG４関連疾患として原発性硬化性胆管炎、ANCA関連血管炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性副鼻腔炎、Rosai-Dorfman病、皮膚形質細胞増加症、自己免疫性委縮性胃炎などの炎症性疾患、悪性リンパ腫（MALTリンパ腫、濾胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫など）などが知られており、IgG4陽性細胞が顕微鏡下で多数認められていたとしても組織像を慎重に評価する必要があるとされている。

臨床症状

線維化と腺組織を囲むような硬化性炎症を呈するため、臨床症状はIgG４関連疾患が存在する臓器の箇所によってことなる。線維化病変が偽腫瘍に見えることもある。
ミクリッツ病においては無痛性両側眼瞼腫脹と顎下腺、耳下腺腫脹により特徴的な容貌を呈する。また、嗅覚障害を半数以上の症例に認めるとされている。唾液腺においてはキュットナー腫瘍と呼ばれる一側または両側性の硬性、無痛性顎下腺腫脹を呈することがある。
リーデル甲状腺炎は高度な線維化による腫脹が周辺臓器におよび、嚥下障害などの圧迫症状を呈する稀な甲状腺疾患である。頭頸部領域では他にリンパ節腫脹を生じるという報告もあり、原因不明のリンパ節症と診断された中にIgG4関連疾患が含まれている可能性もある。

自己免疫性膵炎は中高年男性に多く、膵管狭窄によりしばしば閉塞性黄疸を伴う。膵石合併の報告もある。肝臓においては胆管病変のみならず肝実質障害を示す場合もあり、原因不明の慢性肝炎の中にIgG4関連疾患が含まれている可能性がある。原発性硬化性胆管炎では肝内外の胆管に多発性、びまん性の狭窄が生じ，胆汁うっ滞をきたす。
腎臓においては尿細管間質性腎炎が生じ、これも中高年男性に多いとされる。半数以上でクレアチニン上昇を示すとされる。
神経領域においては眼窩内での神経腫脹、視神経や傍脊椎領域の神経障害、ホルモン欠落を伴う下垂体炎や肥厚性硬膜炎、多発短神経ニューロパチーの報告がある。
肺病変としては間質性肺炎、炎症性偽腫瘍など、多彩な所見の報告がある。心膜炎を生じたとの報告もある。

大動脈および一次分岐に動脈周囲病変を認めることがあり、特に腎動脈以下の腹部大動脈周囲に好発する。炎症性大動脈瘤を来すこともある。後腹膜線維症は中高年男性に好発する。炎症性大動脈瘤と合わせて慢性大動脈周囲炎という同一疾患分布範囲とする向きもある。尿管の狭窄をきたすと腎障害を来し得る。
前立腺病変では排尿障害を来し得る。血清PSA値が高値を示すこともあるとされる。また間質性膀胱炎がIgG4関連疾患の一つである可能性も報告されている。
これらの各臓器の症状の他、合併症として気管支喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患を高率に認めるとされる。

検査所見

包括診断基準にも含まれているように、採血では血清IgG4値が135mg/dL以上と高値を示すことが多い。また、高γグロブリン血症、好酸球増多、高IgE血症を呈することもある。低補体血症も約50-58％で認めると報告されている。
複数臓器に病変が浸潤している症例が一概にIgG4値が高値をとるとは言えないため、IgG4値の多寡のみで症例の重症度が規定することはできないとされている。一部で抗核抗体やRFの陽性を認めるとされるが、疾患特異的な自己抗体は見出されていない。

CTやPET-CT、MRI、ガリウムシンチなどによる画像検査では、障害される臓器に対応した部位での腫脹、腫瘤像などを認めることができる。すなわちミクリッツ病においては涙腺・耳下腺・顎下腺の腫脹が、自己免疫性膵炎においてはびまん性の膵腫大が、神経障害では神経に沿った炎症性変化が、後腹膜線維症では場合により尿管狭窄が、腎障害においては、造影CTにおいて腎実質の多発造影不良域、びまん性腎腫大、血管像に乏しい単発性腎腫瘤、腎盂壁肥厚病変などといった変化などがみられる。

治療

自己免疫性膵炎では自然軽快する例が10-30％程との報告もあるが、治療をするとなればステロイド剤はIgG4関連疾患の標準的治療として支持されている。ステロイド治療の適応については自己免疫性膵炎に対する国際コンセンサス^2）においては腫瘤性病変による閉塞症状がある際、または無症状であっても腫瘤性病変が持続していたりする際には治療適応とすることが推奨されている。

IgG4関連硬化性胆管炎においてはステロイドの初回寛解導入として0.6mg/kg/日のプレドニゾロンの初期投与を行い、効果を確認しながら1-2週間毎に5mgずつ減量しステロイド開始から2-3か月を目安に維持療法（5mg/日が選択されることが多い）まで漸減することが提案されている。再燃のリスクを考慮しPSL15mg/日以降の漸減はより慎重になされることも多い。さらなるステロイド剤の減量、中止は3年間の寛解維持後に検討することができると提案がなされているが、維持療法を継続した方が有意に再燃率が低いことも知られているため慎重に行うべきである。ステロイドが無効の場合は他疾患の可能性を考慮し速やかに診断を再検討する。

ステロイド治療抵抗の難治例についてはアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサートなどの各種免疫抑制薬の有効性が一部で報告されているが副作用報告もあることからその使用に一定の見解は得られていない。抗CD20抗体（リツキシマブ）の高い有効性を示す報告もあるが、本疾患に対する投与は保険適応外であり今後の検討が課題とされている。 治療効果判定については現在確立されたものはなく、一般的には血清IgG4値の低下、CT、MRI、PET-CTでの画像所見をもって総合的に評価されることが多い。血清IgG4値はステロイド加療開始により速やかに低下するものの、PSL10mg/dまで漸減したあたりで臨床的再燃とは無関係に再度上昇に転ずる例が多いとの報告もある。

予後

一般的にステロイド治療によって約70％が臨床的寛解に至るなど予後は良好とされるが、病期が進行し線維化が著明となった腫瘤性病変については改善が難しいとされている。また、寛解に至っても再燃は決して少なくない。寛解した症例のうち維持量で投与されているステロイドを中止できたのは10％未満であったとの報告もある。

参考文献

1. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):77-87.
2. Pancreatology. 2017 Jan-Feb;17(1):1-6.