大学院研究

EGFR-TKI耐性メカニズムの解析

発表論文

1. Sharma SV, Lee DY, Li B, Quinlan MP, Takahashi F, Maheswaran S, McDermott U, Azizian N, Zou L, Fischbach MA, Wong KK, Brandstetter K, Wittner B, Ramaswamy S, Classon M, Settleman J. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations. Cell 141:69-80. (2010)
2. Murakami A, Takahashi F, Tajima K, Takahashi K, et al. Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor. PLoS One 28;9:e86459 (2014)
3. Kobayashi I, Takahashi F, Tajima K, Takahashi K, et al. Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 22;473:125-32. (2016)
4. Hidayat M, Mitsuishi Y, Takahashi F, Takahashi K. et al. Role of FBXW7 in the quiescence of gefitinib-resistant lung cancer stem cells in EGFR-mutant non-small cell lung cancer. BJBMS 19:355-367. (2019)
5. Nurwydia F, Takahashi F, Tajima K, Mitsuishi Y, Takahashi K. et al. ZEB1 plays a crucial role in maintenance of lung cancer stem cells resistant to gefitinib. Thoracic Cancer 12:1536-1548. (2021)
6. Hayakawa D, Takahashi F, Mitsuishi Y, Tajima K, Kohsaka S, Mano H, Takahashi K, et al. Activation of insulin-like growth factor-1 receptor confers acquired resistance to osimertinib in non-small cell lung cancer with EGFR T790M mutation. Thoracic Cancer 11:140-149. (2020)
7. Kohsaka S, Nagano M, Ueno T, Suehara Y, Hayashi T, Shimada N, Takahashi K, Suzuki K, Takamochi K, Takahashi F, Mano H. A method of high-throughput functional evaluation of EGFR gene variants of unknown significance in cancer. Science Transl Med 15;9. (2017)

肺癌における免疫チェックポイント阻害薬のバイオマーカー探索

近年、肺癌に対する免疫療法が目覚ましい発展を遂げています。しかし高い効果を認める症例を経験する一方で、まったく効果が得られない症例もあり、治療効果を予測するバイオマーカーの探索は急務です。免疫チェックポイント阻害薬の効果予測因子としてmicrosatellite instabilityの有用性も報告されていますが、肺癌においては厳しい状況です（論文1）。全エクソーム解析、トランスクリプトーム解析よりアミノ酸置換を引き起こす体細胞変異の同定と癌細胞における発現、また抗原提示にはHLAとの親和性が重要であり、HLAアレルの解析も必要です。CD8陽性T細胞、制御性T細胞、骨髄由来免疫抑制細胞、腫瘍会合性マクロファージ、樹状細胞は重要な因子であり、ほかにも様々なサイトカインが腫瘍微小環境において重要な役割を担っていると考えられます。現在、これらを網羅的に解析するために、東京医大医学総合研究所との共同研究により多重免疫染色での解析を実践しています（図参照）。

発表論文

1. Takamochi K, Takahashi F, Suehara Y, Kitano S, Sato E, Kohsaka S, et al. DNA mismatch repair deficiency in surgically resected lung adenocarcinoma: Microsatellite instability analysis using the Promega panel Lung Cancer. Lung Cancer 110:26-31. (2017)

エピジェネティクスを標的とした新たな治療標的の模索（中皮腫・小細胞肺がん）

中皮腫ならびに小細胞肺がんは極めて予後不良の悪性腫瘍であり、有効な分子標的治療薬や免疫療法の開発には至っておらず、生存期間の延長には新規の治療法の確立が急務です。現在までに研究代表者である田島健は、愛知県立がんセンターとの共同研究で、中皮腫におけるCD44のvariant isoformが抗がん剤耐性に関与している事を示しており（論文1）、また当グループの八戸敏史は慶応大学との共同研究によりCD44のvariant isoformの発現にエピジェネティクス、特にヒストンのメチル化が関与している事を明らかにしてきました（論文2）。さらに田島健はMGH Cancer Centerとの共同研究でヒストンメチル化酵素が治療標的になり得る可能性が高い事を報告しています（論文3）。

中皮腫

小細胞肺がん

小細胞肺がんにおいても同様にエピジェネティクスに焦点をあて、ヒストン脱メチル化酵素のvariant isoformが治療標的になり得る事を報告しています（論文4）。また新たな知見として、ヒストンメチル化酵素であるSETD1Aの発現を抑制することにより、がん細胞において細胞老化が誘導されること明らかにし（論文5）、ヒストンメチル化酵素を標的とする新規治療法の開発をさらに大きく発展させ、今後新たな治療法としてなり得るか研究を継続しています。さらに小細胞肺がんにおいて、腫瘍抑制遺伝子の変異が多く報告されていることに着目し、腫瘍抑制遺伝子を標的とした新たな治療標的ならびに治療法を探索しています（競争的資金2）。

発表論文

1. Tajima K, Ohashi R, Sekido Y, Hida T, Nara T, Hashimoto M, Iwakami S, Minakata K, Yae T, Takahashi F, Saya H, and Takahashi K. Osteopontin-mediated enhanced hyaluronan binding induces multidrug resistance in mesothelioma cells. Oncogene 29, 1941-51 (2010).
2. Yae T, Tsuchihashi K, Ishimoto T, Motohara T, Yoshikawa M, Yoshida GJ, Wada T, Masuko T, Mogushi K, Tanaka H, Osawa T, Kanki Y, Minami T, Aburatani H, Ohmura M, Kubo A, Suematsu M, Takahashi K, Saya H, Nagano O. Alternative splicing of CD44 mRNA by ESRP1 enhances lung colonization of metastatic cancer cell. Nature Commun. 3:883. (2012)
3. Tajima K, Yae T, Javaid S, Tam O, Comaills V, Wittner B, Morris R, Liu M, Engstrom A, Takahashi F, Black J, Ramaswamy S, Shioda T, Hammell M, Haber DA, Whetstine JR, Maheswaran S. SETD1A modulates cell cycle progression through a miRNA network that regulates p53 target genes. Nat Commun 6, 8257 (2015).
4. Johtatsu T, Tajima K, Yagishita S, Takahashi F, Takahashi K, et al. LSD1/KDM1 isoform LSD1+8a contributes to neural differentiation in small cell lung cancer. Biochemistry and Biophysics Reports (2017).
5. Tajima, K., Matsuda, S., Yae, T., Drapkin, B. J., Morris, R., Boukhali, M., Niederhoffer, K., Comaills, V., Dubash, T., Nieman, L., Guo, H., Magnus, N. K. C., Dyson, N., Shioda, T., Haas, W., Haber, D. A., and Maheswaran, S. SETD1A protects from senescence through regulation of the mitotic gene expression program. Nature Commun. 10, 2854 (2019)
6. Wirawan, A., Tajima, K., Takahashi, F., Mitsuishi, Y., Winardi, W., Hidayat, M., Hayakawa, D., Matsumoto, N., Izumi, K., Asao, T., Ko, R., Shimada, N., Takamochi, K., Suzuki, K., Abe, M., Hino, O., Sekido, Y., and Takahashi, K. A Novel Therapeutic Strategy Targeting the Mesenchymal Phenotype of Malignant Pleural Mesothelioma by Suppressing LSD1. Mol Cancer Res. 20, 127-138 (2022)

競争的資金

1. 日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)　研究分担者　(21H02927)
   「中皮腫における細胞系譜構築による新規治療法の探究と臨床応用」
2. 日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)　研究代表者　(20H03535)
   「ユビキチン化を標的とした細胞死と細胞老化誘導による小細胞肺がん新規治療法の探索」

肺癌における酸化ストレス応答系の破綻機序の解明と治療標的の探索

近年の大規模な肺癌の包括的ゲノム解析により、多くドライバー遺伝子異常が同定されそれらを標的にした創薬が進められています。ドライバー遺伝子異常陽性例に対しては，それらを標的としたキナーゼ阻害薬の投与で予後が改善されることから、これらの阻害薬の投与機会を逸しないことが非常に重要になってきています。その一方で依然としてドライバー遺伝子異常が明らかではない、またはドライバー遺伝子異常があってもその標的に対する分子標的治療が開発途上にある症例も依然として多く存在しています。

研究代表者の光石陽一郎は肺腺癌の22%、肺扁平上皮癌の34%と高頻度に体細胞変異を認める酸化ストレス応答経路KEAP1-NRF2経路に着目しています。この経路は転写因子NRF2、そのE3ユビキチンリガーゼ複合体であるKEAP1とCUL3で構成され、酸化ストレス存在下でKEAP1がそれを感知しNRF2を誘導的に安定化し、各種生体防御遺伝子群を活性化する生体防御システムです(左図参照)。光石はこの経路の研究で先駆的な業績をあげてきた東北大学の山本雅之研究室で大学院博士課程を過ごし、非小細胞肺癌におけるNRF2の機能解析をテーマに研究を進めて来ました。2015-2017年の3年間、米国ダナファーバー癌研究所とブロード研究所(Matthew Meyerson研究室)でのポスドク時代にこの経路の創薬プロジェクトに関わり、2017年10月に帰国後に引き続きこのKEAP1-NRF2経路の肺癌における破綻の意義と創薬の可能性をテーマに研究を開始しています。

また近年ではThe Cancer Genome Atlas (TCGA)プロジェクトをはじめとした大規模なシーケンス情報が公開され、それらを用いて肺癌の新しい病態を解明することに強い関心を持っています。2019年より順天堂医院で同意をいただいた肺癌患者さんの検体を用いてシーケンス解析を開始し、当院の呼吸器外科学講座・人体病理病態学講座と連携しながら適宜拡大していく予定です。

発表論文

1. Inoue D, Suzuki T, Mitsuishi Y, Miki Y, Suzuki S, Sugawara S, Watanabe M, Sakurada A, Endo C, Uruno A, Sasano H, Nakagawa T, Satoh K, Tanaka N, Kubo H, Motohashi H, Yamamoto M. Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma.
   Cancer Sci. 103(4):760-6 (2012)
2. Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, Aburatani H, Yamamoto M, Motohashi H. Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming.
   Cancer Cell 10;22(1):66-79 (2012)
3. Mitsuishi Y, Motohashi H, Yamamoto M. The Keap1-Nrf2 system in cancers: stress response and anabolic metabolism. Front Oncol. 26;2:200 (2012)
4. Zhang X, Choi PS, Francis JM, Gao GF, Campbell JD, Ramachandran A, Mitsuishi Y, Ha G, Shih J, Vazquez F, Tsherniak A, Taylor AM, Zhou J, Wu Z, Berger AC, Giannakis M, Hahn WC, Cherniack AD, Meyerson M. Somatic Superenhancer Duplications and Hotspot Mutations Lead to Oncogenic Activation of the KLF5 Transcription Factor. Cancer Discov. 2018 Jan;8(1):108-125.
5. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, Tange S, Mitsuishi Y, Thai TC, Masuda S, Piel BP, Sholl LM, Kirschmeier PT, Paweletz CP, Watanabe H, Yajima M, Barbie DA. Suppression of STING Associated with LKB1 Loss in KRAS-Driven Lung Cancer. Cancer Discov. 2019 Jan;9(1):34-45.
6. Llabata P, Mitsuishi Y, Choi PS, Cai D, Francis JM, Torres-Diz M, Udeshi ND, Golomb L, Wu Z, Zhou J, Svinkina T, Aguilera-Jimenez E, Liu Y, Carr SA, Sanchez-Cespedes M, Meyerson M, Zhang X. Multi-Omics Analysis Identifies MGA as a Negative Regulator of the MYC Pathway in Lung Adenocarcinoma.　Mol Cancer Res. 2020 Apr;18(4):574-584.
7. Carrot-Zhang J, Soca-Chafre G, Patterson N, Thorner AR, Nag A, Watson J, Genovese G, Rodriguez J, Gelbard MK, Corrales-Rodriguez L, Mitsuishi Y, Ha G, Campbell JD, Oxnard GR, Arrieta O, Cardona AF, Gusev A, Meyerson M. Genetic Ancestry Contributes to Somatic Mutations in Lung Cancers from Admixed Latin American Populations. Cancer Discov. 2021 Mar;11(3):591-598.

Tyrosine kinase遺伝子異常の網羅的探索システムを用いた新規がん分子標的治療法の開発

進行胸腺がんに対する化学療法についての研究

胸腺がんは非常にまれな疾患であるため、大規模な前向き臨床試験の実施が困難であり、標準治療が確立していない疾患です。特に進行例に対する化学療法については、データが極めて少なく、実臨床において治療選択に悩むことが多いのが実情です。そこで、当科を主体とし、NEJSG（北東日本研究機構）の協力のもと、進行胸腺がんに対する化学療法に関する、大規模な後ろ向き研究を実施しました。2016年のASCO（米国臨床腫瘍学会）で発表後、複数の研究成果を論文で報告しています（論文1-3）。この結果は、実臨床における治療選択にとって、貴重なデータになると考えられます。

発表論文

1. Ko R, Shukuya T, Okuma Y, Tateishi K, Imai H, Iwasawa S, Miyauchi E, Fujiwara A, Sugiyama T, Azuma K, Muraki K, Yamasaki M, Tanaka H, Takashima Y, Soda S, Ishimoto O, Koyama N, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K. Prognostic factors and efficacy of first-line chemotherapy in patients with advanced thymic carcinoma: a retrospective analysis of 286 patients from NEJ023 study. Oncologist 2018; 23(10): 1210-17.
2. Tateishi K, Ko R, Shukuya T, Okuma Y, Watanabe S, Kuyama S, Murase K, Tsukita Y, Ashinuma H, Nakagawa T, Uematsu K, Nakao M, Mori Y, Kaira K, Mouri A, Miyabayashi T, Sakashita H, Matsumoto Y, Tanigawa T, Koizumi T, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K. Clinical Outcomes of Second-Line Chemotherapy in Patients with Previously Treated Advanced Thymic Carcinoma: A Retrospective Analysis of 191 Patients from the NEJ023 Study. Oncologist. 2020 Apr;25(4):e668-e674.
3. Okuma Y, Ko R, Shukuya T, Tateishi K, Imai H, Iwasawa S, Miyauchi E, Kojima T, Fujita Y, Hino T, Yamanda S, Suzuki T, Fukuizumi A, Sakakibara T, Harada T, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K; North East Japan Study Group. Prognostic factors for patients with metastatic or recurrent thymic carcinoma receiving palliative-intent chemotherapy. Lung Cancer. 2020 Oct;148:122-128.

この研究データをふまえ、現在、我々の施設が中心となって、全国15施設で、「進行・再発胸腺癌に対するカルボプラチン＋パクリタキセル＋アテゾリズマブ（MPDL3280A）の第II相試験（医師主導治験）」を行っています。

未治療進行非小細胞肺がんにおける悪液質の前向き観察研究

がん悪液質は、通常の栄養サポートでは完全に回復することができない、体重減少や食欲不振を特徴とする症候群です。悪液質を合併している患者において、食欲不振をきたす化学療法は、より強く食欲不振を生じてしまう可能性があります。また、がん患者における体重減少は予後を悪化させるとされ、化学療法の治療効果にも影響を与える可能性がありますが、その実態は明らかではありません。そこで、NEJSG（北東日本研究機構）の協力のもと、当科を主体とした全国47施設により、化学療法が未施行で悪液質を合併している進行非小細胞肺がんに対し、食欲に関するQOLを評価する前向き観察研究を実施中です（UMIN ID: UMIN000041813）。がん悪液質の食欲不振に対する治療薬が2021年に国内承認されており、がん悪液質に対する早期介入の重要性が明らかとなりうる本研究は、今後のがん治療において有用なものとなると考えられます。

オリゴメタスターシスを伴う非小細胞肺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬と局所治療を含む集学的治療の検討

オリゴメタスターシスは、乳がんや肺がんにおいて局所進行期と全身に広く転移した状態の中間の状態と考えられており、標準治療に局所治療(手術や放射線治療)を追加することで、生存期間の延長が得られる集団として、欧米を中心に治療開発が進められてきています。一方で、オリゴメタスターシスを伴う非小細胞肺がん患者さんに対して、主要な薬剤の一つとなっている免疫チェックポイント阻害薬と局所治療を組み合わせた集学的な治療の有効性や安全性は十分に明らかになっていません。そこで、当科および静岡がんセンターを中心として、西日本がん研究機構の18施設が参加して、オリゴメタスターシスを伴う非小細胞肺がん患者さんにおいて、現在の標準治療であるプラチナ製剤併用化学療法＋ペムブロリズマブ（免疫チェックポイント阻害薬）に局所治療を追加することの有効性及び安全性を評価する単群第II相試験を実施中です（jRCTs041200046）。

発表論文

1. Miyawaki T, Kenmotsu H, Harada H, Ohde Y, Chiba Y, Haratani K, Okimoto T, Sakamoto T, Wakuda K, Ito K, Uemura T, Sakata S, Kogure Y, Nishimura Y, Nakagawa K, Yamamoto N. Phase II study of multidisciplinary therapy combined with pembrolizumab for patients with synchronous oligometastatic non-small cell lung cancer TRAP OLIGO study (WJOG11118L). BMC Cancer. 2021 Oct 18;21(1):1121. doi: 10.1186/s12885-021-08851-z.

既治療EGFR遺伝子変異陽性非扁平上皮非小細胞肺癌に対するカルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブ（MK-3475）＋レンバチニブ（E7080/MK-7902）併用療法の第II相試験（NEJ052, 医師主導治験）

世界初のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であるゲフィチニブの登場から約20年経過し、第3世代EGFR-TKIの登場などにより、EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者さんに対するEGFR-TKIを用いた治療の成績は年々向上しています。しかし、EGFR-TKIが効かなくなってしまった患者さんに対する治療は、現在も20年前と変わらず、標準治療はプラチナ併用化学療法のままとなっています。そこで、EGFR-TKIが効かなくなった患者さんにおけるプラチナ併用化学療法に抗PD-1抗体（ペムブロリズマブ）と、マルチキナーゼ阻害薬（レンバチニブ）を組み合わせた治療の有効性を評価し、新たな標準治療の候補となり得るかを評価する医師主導治験を行っています（NCT05258279）。

治験・臨床研究

表1．現在当科で実施中の治験・臨床試験の一例

1）臨床研究

• LAM、BHDS、AATDの診断基準の作成
  厚生労働科学研究費補助金事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班」の班員として関わっています。
• LAMとAATDのレジストリー
  日本呼吸器財団、日本呼吸器学会の支援を受けて、2疾患のレジストリー研究の事務局をしています。
• BHDSでは、診断基準の確立を目指して日本気胸・嚢胞性肺疾患学会の会員施設と共同研究を行っています。
• LAM、BHD、AATD、嚢胞性肺疾患の診療から得られる臨床情報を用い、観察研究を行っています。画像解析はその一つで、各疾患の病態解析、鑑別診断、等に役立つ研究成果を発表しています。

2）基礎研究

• LAM患者さんの臨床検体を用い、LAM細胞やリンパ管内皮細胞を分離し、細胞株の樹立、細胞培養、などを通して病態解明を目指した研究をしています。また、バイオマーカーの探索を目指した研究に取り組んでいます。我々の研究業績の一つとして、LAM病巣には豊富なリンパ管が存在し、リンパ管内皮細胞増殖因子であるVEGF-DがLAM患者の血清中で高値であることを見出したことが挙げられます。LAM細胞はVEGF-Dを産生し、病巣内にリンパ管新生を誘導し、それに伴いLAM細胞クラスターがリンパ流中に放出され、LAM細胞の転移・病態の進展が生じる、との仮説を提唱しました（図１）。LAM患者さんの肺組織からLAM細胞、リンパ管内皮細胞を分離・培養し、病態解明の研究に取り組んでいます。
• BHDSでは、患者さんの肺組織から線維芽細胞、II型肺胞上皮細胞、中皮細胞、等を培養しFLCN遺伝子異常による機能的変化を明らかにし、病態解明を目指しています。
  我々は、嚢胞性肺疾患患者のFLCN遺伝子解析を行い、国内で初めてBHDS患者を診断し報告しました。また、BHDS患者の肺から分離した肺線維芽細胞の機能異常を証明し、肺のう胞の形成にはFLCN遺伝子のhaploinsufficiencyによる肺細胞機能障害が関与する可能性を始めて報告しました（図2）。また、BHDS患者の胸膜中皮細胞を分離・培養し、線維芽細胞と同様にFLCN haploinsufficiencyにより機能異常に陥っていることを見出しました。
• AATDでは、日本人に高頻度に認められる新しい欠損型α₁-アンチトリプシン遺伝子PI*Siiyamaを同定し、日本人AATDは欧米とは異なる遺伝子異常によることを報告しました。その後も、ヨーロッパの研究者との共同研究により血中濃度の低下に至るα₁-アンチトリプシン分子の立体構造変化の研究について関わってきました。

図1．LAMの進展におけるリンパ管新生、LAM細胞クラスターの役割

図2．BHDS肺線維芽細胞の遊走能(A)やゲル収縮能（B)の低下

LAMに関する最近の主要な業績論文

1. Nishino K, Yoshimatsu Y, Muramatsu T, Sekimoto Y, Mitani K, Kobayashi E, Okamoto S, Ebana H, Okada Y, Kurihara M, Suzuki K, Inazawa J, Takahashi K, Watabe T, Seyama K; Isolation and characterisation of lymphatic endothelial cells from lung tissues affected by lymphangioleiomyomatosis. Sci Rep. 2021 Apr 16;11(1):8406.
2. Sekimoto Y, Suzuki K, Okura M, Hayashi T, Ebana H, Kumasaka T, Mitani K, Nishino K, Okamoto S, Kobayashi E, Takahashi K, Seyama K.; Uncommon radiologic computed tomography appearances of the chest in patients with lymphangioleiomyomatosis. Sci Rep. 2021 Mar 30;11(1):7170.
3. Ko Y, Asakawa K, Tobino K, Oguma T, Hirai T, Takada T, Takahashi K, Seyama K; Multicenter Lymphangioleiomyomatosis Sirolimus Trial for Safety Study Group. Quantitative analysis of computed tomography of the lungs in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Heliyon. 2020;6:e03345.
4. Kato M, Kanehiro Y, Yoshimi K, Kodama Y, Sekiya M, Sato T, Takahashi K, Seyama K; Multicenter Lymphangioleiomyomatosis Sirolimus Trial for Safety Study Group. COPD assessment test as a possible tool for evaluating health-related quality of life in lymphangioleiomyomatosis. Respir Investig. 2018 Nov;56(6):480-488.
5. Kobayashi K, Miki Y, Saito R, Adachi K, Seyama K, Okada Y, Sasano H. Roles of human epidermal growth factor receptor family in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Hum Pathol. 2018 Nov;81:121-130.

BHDに関する最近の主要な業績論文

1. Shouichi Okamoto, Hiroki Ebana, Masatoshi Kurihara, Keiko Mitani, Etsuko Kobayashi, Takuo Hayashi, Yasuhito Sekimoto, Koichi Nishino, Mizuto Otsuji, Toshio Kumasaka, Kazuhisa Takahashi, Kuniaki Seyama. Folliculin Haploinsufficiency Causes Cellular Dysfunction of Pleural Mesothelial Cells. Sci Rep. 2021 May 24;11(1):10814.
2. Mizobuchi T, Kurihara M, Ebana H, Yamanaka S, Kataoka H, Okamoto S, Kobayashi E, Kumasaka T, Seyama K. A total pleural covering of absorbable cellulose mesh prevents pneumothorax recurrence in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2018 May 15;13(1):78.
3. Iwabuchi C, Ebana H, Ishiko A, Negishi A, Mizobuchi T, Kumasaka T, Kurihara M, Seyama K. Skin lesions of Birt-Hogg-Dubé syndrome: Clinical and histopathological findings in 31 Japanese patients who presented with pneumothorax and/or multiple lung cysts. J Dermatol Sci. 2018 Jan;89(1):77-84.
4. Ebana H, Mizobuchi T, Kurihara M, Kobayashi E, Haga T, Okamoto S, Takahashi K, Seyama K. Novel clinical scoring system to identify patients with pneumothorax with suspicion for Birt-Hogg-Dubé syndrome. Respirology. 2018 Apr;23(4):414-418.
5. Hoshika Y, Takahashi F, Togo S, Hashimoto M, Nara T, Kobayashi T, Nurwidya F, Kataoka H, Kurihara M, Kobayashi E, Ebana H, Kikkawa M, Ando K, Nishino K, Hino O, Takahashi K, Seyama K. Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Physiol Rep. 2016 Nov;4(21). pii: e13025.

AATDに関する最近の主要な業績論文

1. Seyama K, Nukiwa T, Sato T, Suzuki M, Konno S, Takahashi K, Nishimura M, Steinmann K, Sorrells S, Chen J, Hayashi KI. Safety and pharmacokinetics of Alpha-1 MP (Prolastin®-C) in Japanese patients with alpha1-antitrypsin (AAT) deficiency. Respir Investig. 2019 Jan;57(1):89-96.
2. Callea F, Giovannoni I, Francalanci P, Boldrini R, Faa G, Medicina D, Nobili V, Desmet VJ, Ishak K, Seyama K, Bellacchio E. Mineralization of alpha-1-antitrypsin inclusion bodies in Mmalton alpha-1-antitrypsin deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2018 May 16;13(1):79.
3. Seyama K, Hirai T, Mishima M, Tatsumi K, Nishimura M; Respiratory Failure Research Group of the Japanese Ministry of Health, Labour, and Welfare. A nationwide epidemiological survey of alpha1-antitrypsin deficiency in Japan. Respir Investig. 2016 May;54(3):201-6.
4. Seyama K, Nukiwa T, Souma S, Shimizu K, Kira S. Alpha 1-antitrypsin-deficient variant Siiyama (Ser53[TCC] to Phe53[TTC]) is prevalent in Japan. Status of alpha 1-antitrypsin deficiency in Japan. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152(6 Pt 1): 2119-26.

老化モデルマウスを用いたCOPD病態の解明、COPD治療への挑戦

COPDは長期間の喫煙歴のある比較的高齢の方に発症することから、COPDの病態に老化が関わることが推測されていました。私たちは、東京都健康長寿医療センター研究所との共同研究で、老化モデルマウスにタバコ煙曝露を行った結果、通常のマウスよりも短期間でマウスの肺にCOPD病変（肺気腫）を発症することを発見しました（下図）[1]。その後、その老化モデルマウスがビタミンCを合成できない（通常のマウスはビタミンCを自分で作ることができる）ことが分かったため[2]、喫煙によりCOPDとなったマウスに十分量のビタミンCを与えたところ、破壊された肺胞構造が修復されることを見出しました[3]。さらに、私たちは最近の研究で、アンチエイジング効果が期待され話題となっている水素水をこの老化モデルマウスに与えながらタバコ煙曝露を行ったところ、水素水を与えずに喫煙させたマウスと比較して肺胞構造の破壊が軽度となることを見出し、水素水によるCOPD発症予防効果を報告しました[4]。また、国立長寿医療研究センターと共同で、老化した細胞を人工的に除去できるマウスを用いて老化現象と肺気腫との関係をみる研究を継続しており、老化した細胞を除去することで肺気腫発症を抑えることができる可能性を報告しました[5-7]。

通常のマウスと老化モデルマウスそれぞれに8週間、新鮮大気あるいはタバコを吸入させたところ、老化モデルマウスでは喫煙後、肺胞構造が破壊される肺気腫病変を形成した（右下）。

マイクロRNAによる新しいCOPD治療を目指した気道分泌型エクソソーム解析

COPDリサーチチームリーダーの佐藤匡は、米国での留学中に、COPD病態の中心と考えられる異常な炎症反応が特定のマイクロRNAにより制御されることを報告しました[8]。マイクロRNAは遺伝子の発現を調節するという重要な役割を持っていることが分かっていますが、COPDの細胞では、炎症反応により誘導される遺伝子の発現を調節（抑制）し、炎症を抑える働きがあるマイクロRNAが十分に作られないことで、喫煙などによる炎症反応が適切に抑えられず、肺胞構造の破壊に至るのではないかと考えられます。そうしたマイクロRNAを補充することができれば、COPDの異常な炎症反応を抑えることができ、うまくすると壊れた肺胞を修復できるかもしれません[9]。また一方、マイクロRNAの生体内での運び手としてエクソソームという細胞から分泌される小さな袋のようなものが注目されています。現在、COPDリサーチグループでは、COPDを治療できる候補となるマイクロRNAを同定し、エクソソームを用いてそうしたマイクロRNAを呼吸器組織に届けることができないか、研究を進めています。

肺気腫におけるグルコシルセラミドの役割

吸入手技の再指導によるCOPD患者の吸入デバイス満足度の変化に関する調査研究

加熱式タバコの長期使用による肺傷害の解析

文献

1. Sato T, Seyama K, Sato Y, Mori H, Souma S, Akiyoshi T, Kodama Y, Mori T, Goto S, Takahashi K, et al: Senescence marker protein-30 protects mice lungs from oxidative stress, aging, and smoking. Am J Respir Crit Care Med 2006, 174:530-537.
2. Kondo Y, Inai Y, Sato Y, Handa S, Kubo S, Shimokado K, Goto S, Nishikimi M, Maruyama N, Ishigami A: Senescence marker protein 30 functions as gluconolactonase in L-ascorbic acid biosynthesis, and its knockout mice are prone to scurvy. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103:5723-5728.
3. Koike K, Ishigami A, Sato Y, Hirai T, Yuan Y, Kobayashi E, Tobino K, Sato T, Sekiya M, Takahashi K, et al: Vitamin C Prevents Cigarette Smoke-Induced Pulmonary Emphysema in Mice and Provides Pulmonary Restoration. Am J Respir Cell Mol Biol 2013.
4. Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M, Baskoro H, Karasutani K, Mitsui A, Nurwidya F, Arano N, Kodama Y, Hirano SI, et al: Hydrogen-rich pure water prevents cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in SMP30 knockout mice. Biochem Biophys Res Commun 2017, 492:74-81.
5. Hashimoto M, Asai A, Kawagishi H, Mikawa R, Iwashita Y, Kanayama K, Sugimoto K, Sato T, Maruyama M, Sugimoto M: Elimination of p19(ARF)-expressing cells enhances pulmonary function in mice. JCI Insight 2016, 1:e87732.
6. Mikawa R, Suzuki Y, Baskoro H, Kanayama K, Sugimoto K, Sato T, Sugimoto M: Elimination of p19(ARF)-expressing cells protects against pulmonary emphysema in mice. Aging Cell 2018, 17:e12827.
7. Mikawa R, Sato T, Suzuki Y, Baskoro H, Kawaguchi K, Sugimoto M: p19(Arf) Exacerbates Cigarette Smoke-Induced Pulmonary Dysfunction. Biomolecules 2020, 10.
8. Sato T, Liu X, Nelson A, Nakanishi M, Kanaji N, Wang X, Kim M, Li Y, Sun J, Michalski J, et al: Reduced miR-146a increases prostaglandin E(2)in chronic obstructive pulmonary disease fibroblasts. Am J Respir Crit Care Med 2010, 182:1020-1029.
9. Sato T, Baskoro H, Rennard SI, Seyama K, Takahashi K: MicroRNAs as Therapeutic Targets in Lung Disease: Prospects and Challenges. Chronic Obstr Pulm Dis 2015, 3:382-388.
10. Petrache I, Natarajan V, Zhen L, Medler TR, Richter AT, Cho C, Hubbard WC, Berdyshev EV, Tuder RM: Ceramide upregulation causes pulmonary cell apoptosis and emphysema-like disease in mice. Nat Med 2005, 11:491-498.
11. Koike K, Berdyshev EV, Mikosz AM, Bronova IA, Bronoff AS, Jung JP, Beatman EL, Ni K, Cao D, Scruggs AK, et al: Role of Glucosylceramide in Lung Endothelial Cell Fate and Emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2019, 200:1113-1125.
12. Nitta NA, Sato T, Komura M, Yoshikawa H, Suzuki Y, Mitsui A, Kuwasaki E, Takahashi F, Kodama Y, Seyama K, Takahashi K: Exposure to the heated tobacco product IQOS generates apoptosis-mediated pulmonary emphysema in murine lungs. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2022, 322:L699-L711.

• 喘息と自然リンパ球
• 喘息におけるMAIT細胞の役割
• 喘息に対する生物学的製剤がもたらす免疫調節作用
• 喘息における新規バイオマーカーの開発
• スギ花粉症合併喘息に対するスギ花粉舌下免疫療法の有用性
• 免疫チェックポイント分子、補助シグナル分子と呼吸器疾患
• 喘息におけるステロイド抵抗性のメカニズム
• 喘息における上皮間葉転換
• 間質性肺炎における気管支肺胞洗浄液中リンパ球分画に関する網羅的解析
• 居住空間の空気質モニター
• 携帯電話のアプリを用いた我が国の気管支喘息実態調査
• そのほか
• 喘息グループの受賞歴

喘息と自然リンパ球

喘息におけるMAIT細胞の役割

喘息に対する生物学的製剤がもたらす免疫調節作用

喘息における新規バイオマーカーの開発

スギ花粉症合併喘息に対するスギ花粉舌下免疫療法（sublingual immunotherapy：SLIT）の有用性

免疫チェックポイント分子、補助シグナル分子と呼吸器疾患

喘息におけるステロイド抵抗性のメカニズム

喘息における上皮間葉転換

間質性肺炎における気管支肺胞洗浄液中リンパ球分画に関する網羅的解析

居住空間の空気質モニター

携帯電話のアプリを用いた我が国の気管支喘息実態調査

iPhoneのアプリ「ぜんそくログ」を開発し、喘息実態調査を携帯端末より行った日本ではじめての研究でした。ご参加いただいた方々には、この場をお借りして、あらためまして御礼申し上げます。

Harada N, Harada S, Ito J, Atsuta R, Hori S, Takahashi K. Mobile Health App for Japanese Adult Patients With Asthma: Clinical Observational Study. J Med Internet Res 2020; 22: e19006.

そのほか

喘息グループの受賞歴

• The 24th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR 2019)でのAPSR Asthma Assembly Education Award
• The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR 2021)でのAPSR Asthma Assembly Education Award、APSR JRS Young Investigator Award
• 順天堂大学大学院医学研究科博士課程ポスターセッション優秀賞（2019年度、2020年度）
• 日本アレルギー学会関東地方会演題優秀賞（第1回、第2回、第3回、第4回、第5回、第6回、第7回）７回連続受賞中です。
• 第18回日本アレルギー学会学術大会賞（2021年）

① PAHの血管内膜病変形成における内皮間葉転換の役割

末梢肺動脈の閉塞性内膜病変はPAHに特徴的な病変であり、肺動脈圧上昇の規定因子となることが報告されています。PAHの重要な治療標的と考えられますが、進展メカニズムは未だ明らかではありません。近年の報告で血管内皮細胞の間葉転換（Endothelial mesenchymal transition：EndMT）が、その形成に重要な役割を果たしていることが報告され注目されています。我々は各種刺激を用いてヒト肺微小血管内皮細胞にEndMTを誘導し、その進展メカニズムを明らかにすることを目的として研究を行っています。

② PAHモデルラットを用いたMulti-tyrosine kinase inhibitor（TKI）の治療効果の検証

ヒトPAHに類似した血管病変を有するPAHモデルラットを用いて、幾つかの増殖因子の受容体に対するMulti-TKIの治療的効果を検証する実験を行っています。特に、PAHに特徴的な血管内膜病変の進展を抑制する効果に注目しており、抗血管リモデリング効果を有する初めてのPAH治療薬の開発を目指して研究を進めています。①②の一部については、2019年に研究結果を英文誌に報告しています（論文実績2）。

③ 肺高血圧症の血管リモデリングの同定に有用なバイオマーカーの開発

早期発見が困難なことが、PAHの臨床上の大きな問題点です。我々は組織の線維化に関わるペリオスチンという蛋白に注目して、PAHの病態進展への関与や、肺動脈の平滑筋細胞や内皮細胞の増殖の早期同定を試みる実験を行っています。細胞・動物実験でペリオスチンが肺高血圧症の病態進展に関与していることを証明し、さらにヒト肺高血圧症の血液検体を用いた検証では、PAHおよび他の肺高血圧症の血管リモデリングを早期に検出するバイオマーカーとして有用である可能性を示しました（論文実績1）。

論文実績

1. Periostin-related progression of different types of experimental pulmonary hypertension: A role for M2 macrophage and FGF-2 signalling. Yoshida T, Nagaoka T, Nagata Y, Suzuki Y, Tsutsumi T, Kuriyama S, Watanabe J, Togo S, Takahashi F, Matsushita M, Joki Y, Konishi H, Nunomura S, Izuhara K, Conway SJ, Takahashi K. Respirology. 2022 Mar 22.
2. Nintedanib ameliorates experimental pulmonary arterial hypertension via inhibition of endothelial mesenchymal transition and smooth muscle cell proliferation. Tsutsumi T, Nagaoka T, Yoshida T, Wang L, Kuriyama S, Suzuki Y, Nagata Y, Harada N, Kodama Y, Takahashi F, Morio Y, Takahashi K.　PLoS One. 2019 Jul 24;14(7):e0214697.
3. Potential Role of CT Metrics in Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Pulmonary Hypertension. Ando K, Kuraishi H, Nagaoka T, Tsutsumi T, Hoshika Y, Kimura T, Ienaga H, Morio Y, Takahashi K. Lung. 2015 Dec;193(6):911-8.
4. Temporal hemodynamic and histological progression in Sugen5416/hypoxia/normoxia-exposed pulmonary arterial hypertensive rats. Toba M, Alzoubi A, O'Neill KD, Gairhe S, Matsumoto Y, Oshima K, Abe K, Oka M, McMurtry IF. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Jan 15;306(2):H243-50
5. Genistein attenuates hypoxic pulmonary hypertension via enhanced nitric oxide signaling and the erythropoietin system. Kuriyama S, Morio Y, Toba M, Nagaoka T, Takahashi F, Iwakami S, Seyama K, Takahashi K. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 Jun 1;306(11):L996-L1005.
6. Involvement of Rho kinase in the pathogenesis of acute pulmonary embolism induced polystyrene microspheres in rats. M. Toba, T. Nagaoka, Y. Morio, K. Sato, K. Uchida, N. Homma, K. Takahashi. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010 Mar;298(3):L297-303.
7. Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in protection against monocrotaline-induced　pulmonary hypertension in pneumonectomized rats by dehydroepiandrosterone. Homma N, Nagaoka T, Karoor V, Imamura M, Taraseviciene-Stewart L, Walker LA, Fagan KA, McMurtry IF, Oka M. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008 Jul;295(1):L71-8.
8. Endothelin-1 and serotonin are involved in activation of RhoA/Rho kinase signaling in the chronically hypoxic hypertensive rat pulmonary circulation. Homma N, Nagaoka T, Morio Y, Ota H, Gebb SA, Karoor V, McMurtry IF, Oka M. J Cardiovasc Pharmacol. 2007 Dec;50(6):697-702.
9. Activity of endothelium-derived hyperpolarizing factor is augmented in monocrotaline-induced pulmonary hypertension of rat lungs. Morio Y, Homma N, Takahashi H, Yamamoto A, Nagaoka T, Sato K, Muramatsu M, Fukuchi Y. J Vasc Res. 2007;44(4):325-35.
10. Dehydroepiandrosterone upregulates soluble guanylate cyclase and inhibits hypoxic pulmonary hypertension. Oka M, Karoor V, Homma N, Nagaoka T, Sakao E, Golembeski SM, Limbird J, Imamura M, Gebb SA, Fagan KA, McMurtry IF. Cardiovasc Res. 2007 Jun 1;74(3):377-87.
11. Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in pulmonary hypertension of the fawn-hooded rat. Nagaoka T, Gebb SA, Karoor V, Homma N, Morris KG, McMurtry IF, Oka M. J Appl Physiol. 2006 Mar;100(3):996-1002.
12. Rho guanosine triphosphatases in lung development and pulmonary hypertension.　Kaufman J, Sakao E, Oka M, Nagaoka T, Oliver-Picket CK, Jones PL, McMurtry IF, Gebb SA. Chest. 2005 Dec;128(6):610.
13. Inhaled Rho kinase inhibitors are potent and selective vasodilators in rat pulmonary hypertension. Nagaoka T, Fagan KA, Gebb SA, Morris KG, Suzuki T, Shimokawa H, McMurtry IF, Oka M. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Mar 1;171(5):494-9.
14. Rho/Rho kinase signaling mediates increased basal pulmonary vascular tone in chronically hypoxic rats. Nagaoka T, Morio Y, Casanova N, Bauer N, Gebb S, McMurtry I, Oka M. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Oct;287(4):L665-72.

1．特発性肺線維症・特発性間質性肺炎

2．薬剤性肺障害

図2：二朮湯投与中にびまん性肺胞障害を生じた1例　(Respirology Case Reports 2016; 4: e00195)

3．膠原病関連間質性肺疾患

4．基礎研究

当科では間質性肺炎に関する基礎研究も盛んに行っており、主に肺胞上皮細胞、肺線維芽細胞に着目し研究を行っています。本項では肺胞上皮に関する研究を述べます。肺線維芽細胞に関する研究は肺疾患線維化テロメア病態研究グループの項をご参照ください。
特に肺胞上皮細胞とTGFβ/Smad経路の関連に着目としたメカニズム解析およびBLM肺線維症モデルの構築による薬剤の肺線維化抑制の検討を行っており、 DasatinibやTranilastによる肺線維症の抑制効果、Nintedanibのに関して報告 [11、12]に掲載、Nintedanibの上皮間葉転換を標的とした肺線維化抑制効果の確認に関してはRespir Investig誌に掲載 [13]されました。最近は急性増悪の病態にも着目し、そのマウスモデルの構築を行っています。
また、間質性肺炎の気管支肺胞洗浄液の細胞分画の解析を喘息グループと共同で行い、臨床診断病型と気管支肺胞洗浄液の細胞分画の特徴の詳細の検討を行いました。

図3. ブレオマイシン肺線維症モデルへの薬剤投与における線維化抑制効果の確認

5．若手への教育

論文

1. Kato M, et al. Gastrointestinal adverse effects of nintedanib and the associated risk factors in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Sci Rep. 2019;9:12062.
2. Kato M, et al. Clinical Significance of Continuable Treatment with Nintedanib Over 12 Months for Idiopathic Pulmonary Fibrosis in a Real-World Setting. Drug Des Devel Ther. 2021;15:223-230.
3. Kato M, et al. Prognostic differences among patients with idiopathic interstitial pneumonias with acute exacerbation of varying pathogenesis: a retrospective study. Respir Res. 2019;20:287.
4. Kato M, et al. Usual Interstitial Pneumonia Pattern in the Lower Lung Lobes as a Prognostic Factor in Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis. Respiration. 2019;97:319-328.
5. Sakamoto S, et al. Pirfenidone plus inhaled N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomised trial. Eur Respir J. 2021;57:2000348.
6. Enomoto N, et al. Prospective nationwide multicentre cohort study of the clinical significance of autoimmune features in idiopathic interstitial pneumonias. Thorax. 2022;77:143-153.
7. Hisata S, et al. Safety and tolerability of combination therapy with pirfenidone and nintedanib for idiopathic pulmonary fibrosis: A multicenter retrospective observational study in Japan. Respir Investig. 2021;59:819-826.
8. Kato M, et al. Pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer patients with interstitial lung disease. BMC Cancer. 2014;14:508.
9. Nakamura K, et al. Surfactant protein-D predicts prognosis of interstitial lung disease induced by anticancer agents in advanced lung cancer: a case control study. BMC Cancer. 2017;17:302.
10. Kato M, et al. Dramatic, significant metabolic response to a one-time pembrolizumab treatment following a relapse of pre-existing organizing pneumonia in a patient with advanced non-small cell lung cancer: A case report. Thorac Cancer. 2021;12:3076-3079.
11. Kanemaru R, et al. Dasatinib Suppresses TGFβ-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition in Alveolar Epithelial Cells and Inhibits Pulmonary Fibrosis. Lung. 2018;196:531-541.
12. Kato M, et al. Tranilast Inhibits Pulmonary Fibrosis by Suppressing TGFβ/SMAD2 Pathway. Drug Des Devel Ther. 2020;14:4593-4603.
13. Ihara H, et al. Nintedanib inhibits epithelial-mesenchymal transition in A549 alveolar epithelial cells through the regulation of TGF-β/Smad pathway. Respir Investig. 2020;58:275-284.
14. Kato Y, et al. Hermansky-Pudlak syndrome-associated pneumothorax with rapid progression of respiratory failure: a case report. BMC Pulm Med. 2020;20:259.
15. Ochi Y, et al. Thrombocytopaenia during nintedanib treatment in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Case Rep, 8, 2020, e00628

これは、いわゆる検診測定の血清CEA値陽性率をはるかに超えるものであり、がん早期診断に向けた検診ドックへの全国普及を目指します。 オンコリスバイオファーマ株式会社が所有する、テロメスキャンによる、この高感度ながん検査技術を，より高精度ながん検診として応用することをビジョンに、呼吸器内科高橋和久教授を講座内教授[兼務]として低侵襲テロメスキャン次世代がん診断学講座を開設しました（写真左）。

CTC検出高感度測定系プラットホームが完成された後には，CTCの表現型解析から個別化医療に向けた取り組みを行っていきます。悪性度が高く、治療抵抗性の上皮間葉転換（EMT）を起こしたEMT-CTC、また、免疫チェックポイント阻害剤奏効予測につながるPD-L1-CTCの定量も可能となりコンパニオン診断化を目標に医師主導前向き臨床試験で現在検証を進めています。CTC測定は、患者さんに優しい非侵襲的な採血検査のみで、治療経過の追跡が可能で、全てのがん患者の早期発見・予後改善に向けて、順天堂大学全固形癌種横断的な研究へ展開します(Ref 5, 10, 11, 14）。

リンク

• 順天堂大学とオンコリスバイオファーマ、共同研究講座 「低侵襲テロメスキャン次世代がん診断学講座」を開設｜順天堂 (juntendo.ac.jp)
• がん早期・再発診断を目的としたテロメスキャン技術の実用化に向けての 共同研究契約を締結 ～順天堂大学とオンコリスバイオファーマ社～｜順天堂 (juntendo.ac.jp)

CAFに対して理化学研究所との共同研究で「CAGE法」を用いた遺伝子発現の網羅的な解析を行い、細胞接着分子のインテグリンα11を介するCAFの活性化機序を解明しました(Ref1）。本成果によりがん間質を標的とした新しい治療法の開発につながることが期待されます。本研究成果は、2021年4月28日記者会見報告（写真左）を通してプレスリリースしました。

リンク

• 非小細胞肺がんにおけるインテグリンα11を介するCAFの活性化機序を解明｜順天堂 (juntendo.ac.jp)

論文

1. Cancer-associated fibroblast migration in non-small cell lung cancers is modulated by increased integrin α11 expression.　Iwai M, Tulafu M, Togo S, Kawaji H, Kadoya K, Namba Y, Jin J, Watanabe J, Okabe T, Hidayat M, Sumiyoshi I, Itoh M, Koyama Y, Ito Y, Orimo A, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Hayashizaki Y, Yoshida K, Takahashi K.　Mol Oncol. 2021 May;15(5):1507-1527.
2. High lymphocyte population-related predictive factors for a long-term response in non-small cell lung cancer patients treated with pemetrexed: a retrospective observational study. Sumiyoshi I, Okabe T, Togo S, Takagi H, Motomura H, Ochi Y, Shimada N, Haraguchi M, Shibayama R, Fujimoto Y, Watanabe J, Iwai M, Kadoya K, Iwakami SI, Takahashi K. J Transl Med. 2021 Feb 28;19(1):92.
3. Clinical Significance of Continuable Treatment with Nintedanib Over 12 Months for Idiopathic Pulmonary Fibrosis in a Real-World Setting. Kato M, Sasaki S, Tateyama M, Arai Y, Motomura H, Sumiyoshi I, Ochi Y, Watanabe J, Ihara H, Togo S, Takahashi K. Drug Des Devel Ther. 2021 Jan 18;15:223-230.
4. Collective cancer cell invasion in contact with fibroblasts through integrin-α5β1/fibronectin interaction in collagen matrix. Miyazaki K, Togo S, Okamoto R, Idiris A, Kumagai H, Miyagi Y. Cancer Sci. 2020 Dec;111(12):4381-4392.
5. Mesenchymal Characteristics and Predictive Biomarkers on Circulating Tumor Cells for Therapeutic Strategy. Okabe T, Togo S, Fujimoto Y, Watanabe J, Sumiyoshi I, Orimo A, Takahashi K. Cancers (Basel). 2020 Nov 30;12(12):3588. review
6. The synergetic effect of Imipenem-clarithromycin combination in the Mycobacteroides abscessus complex. Takei S, Ihara H, Togo S, Nakamura A, Fujimoto Y, Watanabe J, Kurokawa K, Shibayama K, Sumiyoshi I, Ochi Y, Iwai M, Okabe T, Chonan M, Misawa S, Ohsaka A, Takahashi K. BMC Microbiol. 2020 Oct 19;20(1):316.
7. Pirfenidone attenuates lung fibrotic fibroblast responses to transforming growth factor-β1. Jin J, Togo S, Kadoya K, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Nagahama K, Okabe T, Hidayat M, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Sasaki S, Tominaga S, Takahashi K. Respir Res. 2019 Jun 11;20(1):119.
8. Specific Features of Fibrotic Lung Fibroblasts Highly Sensitive to Fibrotic Processes Mediated via TGF-β-ERK5 Interaction. Kadoya K, Togo S, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Okabe T, Jin J, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Takeda T, Kondo N, Takahashi K.Cell Physiol Biochem. 2019;52(4):822-837.
9. Cancer cell migration on elongate protrusions of fibroblasts in collagen matrix. Miyazaki K, Oyanagi J, Hoshino D, Togo S, Kumagai H, Miyagi Y. Sci Rep. 2019 Jan 22;9(1):292.
10. Analysis of circulating tumour cell and the epithelial mesenchymal transition (EMT) status during eribulin-based treatment in 22 patients with metastatic breast cancer: a pilot study. Horimoto Y, Tokuda E, Murakami F, Uomori T, Himuro T, Nakai K, Orihata G, Iijima K, Togo S, Shimizu H, Saito M. J Transl Med. 2018 Oct 20;16(1):287.
11. Clinical features of squamous cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearrangement: a retrospective analysis and review. Watanabe J, Togo S, Sumiyoshi I, Namba Y, Suina K, Mizuno T, Kadoya K, Motomura H, Iwai M, Nagaoka T, Sasaki S, Hayashi T, Uekusa T, Abe K, Urata Y, Sakurai F, Mizuguchi H, Kato S, Takahashi K. Oncotarget. 2018 May 8;9(35):24000-24013.
12. Expression of thymidylate synthase predicts clinical outcomes of S-1-based chemotherapy in squamous cell lung cancer.　Honma Y, Togo S, Shimizu K, Tulafu M, Hayashi T, Uekusa T, Tominaga S, Kido K, Fujimoto Y, Namba Y, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Takahashi K.Oncol Lett. 2017 Sep;14(3):3319-3326.
13. Decrease in an anti-ageing factor, growth differentiation factor 11, in chronic obstructive pulmonary disease.　Onodera K, Sugiura H, Yamada M, Koarai A, Fujino N, Yanagisawa S, Tanaka R, Numakura T, Togo S, Sato K, Kyogoku Y, Hashimoto Y, Okazaki T, Tamada T, Kobayashi S, Yanai M, Miura M, Hoshikawa Y, Okada Y, Suzuki S, Ichinose M. Thorax. 2017 Apr 28. pii: thoraxjnl-2016-209352.
14. Sensitive detection of viable circulating tumor cells using a novel conditionally telomerase-selective replicating adenovirus in non-small cell lung cancer patients.Togo S, Katagiri N, Namba Y, Tulafu M, Nagahama K, Kadoya K, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Sakurai F, Mizuguchi H, Urata Y, Takahashi K. Oncotarget. 2017 May 23;8(21):34884-34895.
15. Combination of glycopyrronium and indacaterol inhibits carbachol-induced ERK5 signal in fibrotic processes.　Namba Y, Togo S, Tulafu M, Kadoya K, Nagahama KY, Taka H, Kaga N, Orimo A, Liu X, Takahashi K.　Respir Res. 2017 Mar 11;18(1):46.
16. Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome.Hoshika Y, Takahashi F, Togo S, Hashimoto M, Nara T, Kobayashi T, Nurwidya F, Kataoka H, Kurihara M, Kobayashi E, Ebana H, Kikkawa M, Ando K, Nishino K, Hino O, Takahashi K, Seyama K.　Physiol Rep. 2016 Nov;4(21). pii: e13025.
17. Efficient detection of human circulating tumor cells without significant production of false-positive cells by a novel conditionally replicating adenovirus. Sakurai F, Narii N, Tomita K, Togo S, Takahashi K, Machitani M, Tachibana M, Ouchi M, Katagiri N, Urata Y, Fujiwara T, Mizuguchi H. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016 Mar 2;3:16001.
18. Variation in the expression levels of predictive chemotherapy biomarkers in histological subtypes of lung adenocarcinoma: an immunohistochemical study of tissue samples. Fujimoto Y, Togo S, Tulafu M, Shimizu K, Hayashi T, Uekusa T, Honma Y, Namba Y, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Takahashi K. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Sep 1;8(9):10523-33. eCollection 2015.
19. Oncostatin M modulates fibroblast function via signal transducers and activators of transcription proteins-3. Nagahama KY, Togo S, Holz O, Magnussen H, Liu X, Seyama K, Takahashi K, Rennard SI.　Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Oct;49(4):582-91.
20. Carcinoma-associated fibroblasts are a promising therapeutic target. Togo, S.; Polanska, U.M.; Horimoto, Y.; Orimo, A. Cancers, 2013;5:149-169 review.
21. Lung fibroblast repair functions in patients with chronic obstructive pulmonary disease are altered by multiple mechanisms.Togo S, Holz O, Liu X, Sugiura H, Kamio K, Wang X, Kawasaki S, Ahn Y, Fredriksson K, Skold CM, Mueller KC, Branscheid D, Welker L, Watz H, Magnussen H, Rennard SI.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Aug 1;178(3):248-60.
22. Cultured lung fibroblasts from ovalbumin-challenged "asthmatic" mice differ functionally from normal.Sugiura H, Liu X, Duan F, Kawasaki S, Togo S, Kamio K, Wang XQ, Mao L, Ahn Y, Ertl RF, Bargar TW, Berro A, Casale TB, Rennard SI.Am J Respir Cell Mol Biol. 2007 Oct;37(4):424-30.

主たる研究成果

1. Ai Sugiyama, Satomi Shiota, et. al.The role of long-term Continuous Positive Airway Pressure in the progression of Obstructive Sleep Apnea: A longitudinal cohort study J Sleep Res. 2021
2. Naoko Sata, Ayako Inoshita, Shoko Suda, Satomi Shiota, et. al. Clinical, polysomnographic, and cephalometric features of obstructive sleep apnea with AHI over 100. Sleep Breath. 2020
3. Motoo Yamauchi, Hideaki Nakayama, Satomi Shiota, et al. Potential patient screening for late-onset Pompe disease in suspected sleep apnea: a rationale and study design for a Prospective Multicenter Observational Cohort Study in Japan (PSSAP-J Study). Sleep Breath. 2020
4. Sugiyama AI, Shiota S, et al. Sleep-related breathing disorders associated with the characteristics of underlying congenital rare diseases of Moebius syndrome and Poland syndrome. Respirol Case Rep. 2020
5. Yamaguchi Y, Shiota S, et.al. Polysomnographic features of low arousal threshold in overlap syndrome involving obstructive sleep apnea and chronic obstructive pulmonary disease. Sleep Breath. 2019
6. Takahashi K, et. al. Chronic intermittent hypoxia-mediated renal sympathetic nerve activation in hypertension and cardiovascular disease. Sci Rep. 2018
7. Shiota S, et. al. Effect of continuous positive airway pressure on regional cerebral blood flow during wakefulness in obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2014
8. Shiota S, et. al. Chronic intermittent hypoxia/reoxygenation facilitate amyloid-β generation in mice. J Alzheimers Dis. J Alzheimers Dis. 2013

肺炎における生体内のサイトカイン検討

非結核性抗酸菌の感染成立機序の解明

感染症に対する新規治療戦略

エンドトキシンショックにおける新規薬剤の作成