研究内容
当教室では、感覚器病態学、上気道粘膜免疫病態学、頭頸部腫瘍学の3本柱を軸に臨床と基礎研究の架け橋となる仕事を目標としています。
基礎・臨床研究の現況・展望
【目標の到達状況 赤:達成、青:進行中、黒:停止】
内耳再生医療・遺伝子治療研究グループ
当グループは遺伝性難聴など様々な聴覚障害の病態メカニズムを解析し、その根本的治療を目指した再生医療法、遺伝子治療法、薬剤の選抜を行っています。
English(Group for regenerative medicine and gene therapy against hearing loss)研究室所属メンバー
准教授 |
神谷和作 |
医学博士、博士(獣医学) |
助教 |
福永一朗 |
博士(畜産学) |
博士研究員 |
陳 城 |
医学博士 |
研究補助員 |
大江洋子 |
獣医師 |
研究補助員 |
金山敬子 |
医学博士 |
研究補助員 |
伊藤智恵 |
|
研究補助員 |
太田沙弥香 |
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研究補助員 |
飯泉まどか |
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研究内容
遺伝性難聴の病態メカニズム解明と根本的治療法の開発
聴覚障害は出生児1000人に1人の割合で発症し、先天性疾患の中で最も高頻度に発生する疾患の一つです。その半数以上は遺伝子変異を原因とする遺伝性難聴です。中でもGJB2(コネキシン26)変異型難聴は、遺伝性難聴の50%以上もの割合を占めています。コネキシン(CX)26は、内耳の細胞間のイオン輸送を行うギャップ結合の構成要素の一つであり、内耳リンパ液のイオン組成を保つことにより音の振動を神経活動へ変換する重要な分子ですが、その変異によりギャップ結合の構造が保てず難聴になります。現時点では、本疾患に対する根本的な治療法や治療薬は存在せず、その開発が求められてきました。私たち研究チームは発症メカニズムの解明と遺伝子治療法の開発を行ってきました。さらに根本的治療を目指すためには、薬剤開発や再生医療を含めた総合的な治療法開発が必要と考えられます。GJB2
(CX26) 変異型遺伝性難聴の再生医療では、iPS細胞などの多能性幹細胞からCX26ギャップ結合を形成する内耳細胞群の作製が最も重要です。これまでiPS細胞からいくつかの内耳細胞を作る方法は報告されていますが、遺伝性難聴で最も頻度の高い原因遺伝子、GJB2遺伝子がコードするCX26で作られる巨大ギャップ結合を形成する内耳細胞を作る技術はありませんでした。
私たちは以下の解析方法を用いて、遺伝性難聴などの感音性難聴に対する再生医療、遺伝子治療、薬剤選抜を中心とした根本的治療法の開発に取り組んでいます。
- 難聴の遺伝子解析
- 難聴モデル動物の作製
- 実験動物の聴覚機能解析:聴性脳幹反応(ABR)、歪耳音響放射(DPOAE)
- 正常または遺伝子変異細胞からのiPS細胞の樹立
- ヒトおよびマウスiPS細胞の内耳への分化誘導
- 内耳への細胞治療法の開発
- 内耳への遺伝子治療法の開発
主な業績
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- 【解説書】神谷和作 AAVベクターを用いた内耳への遺伝子治療
神谷和作
実験医学別冊 決定版 ウイルスベクターによる遺伝子導入実験ガイド
Page159-166(2020.11) - Ichiro Fukunaga, Kyoko Shirai, Yoko Oe, Keiko Danzaki, Sayaka Ohta,Takahiro Shiga, Cheng Chen, Katsuhisa Ikeda, Wado Akamatsu, AtsushiKawano, Kazusaku Kamiya
Generation of two induced pluripotent stem cell lines from PBMCs of siblings carrying c.235delC mutation in the GJB2 gene associated with sensorineural hearing loss
Stem Cell Research, 2020; 47:101910.
- Shori Tajima, Keiko Danzaki, Katsuhisa Ikeda, Kazusaku Kamiya
Degradation and modification of cochlear gap junction proteins in the early development of age-related hearing loss.
Experimental and Molecular Medicine, 2020 ;52(1):166-175.
(日本経済新聞 2020年3月9日 他) - 神谷 和作
【解説/特集】難聴を治す-2020年版 感音難聴と遺伝子治療
JOHNS耳鼻咽喉科・頭頸部外科, 2020, 36, 1, 97-100. - Fukunaga I, Shiga T, Chen C, Oe Y, Danzaki K, Ohta S, Matsuoka R, Anzai T, Hibiya-Motegi R, Tajima S, Ikeda K, Akamatsu W, Kamiya K.
Generation of the induced pluripotent stem cell (hiPSC) line (JUFMDOi004-A) from a patient with hearing loss carrying GJB2 (p.V37I) mutation.
Stem Cell Research, 2019, 4;43:101674.
- Fukunaga I, Fujimoto A, Hatakeyama K, Kurebayashi N, Ikeda K, Kamiya K.
Generation of Functional CX26-Gap-Junction-Plaque-Forming Cells with Spontaneous Ca2+ Transients via a Gap Junction Characteristic of Developing Cochlea.
Current Protocols in Stem Cell Biology, 2019; 51(1):e100. - 神谷和作
【解説/特集】内耳と免疫 内耳基礎研究の新展開を求めて 内耳ケモカイン発現を応用した内耳組織への多能性幹細胞誘導法の開発
耳鼻咽喉科免疫アレルギー 2018, 36(3), 229-231 - 神谷和作
【解説】蝸牛ギャップ結合を標的とした遺伝性難聴の創薬と治療法の開発
Otology Japan, 2018, 28( 2), 79-81. - Matsuoka R, Lee S, Sato M, Hibiya R, Shimanuki Y, Kasai M, Kamiya K, Itakura A, Koike T, Ikeda K.
Piezoelectric vibrator-stimulated potential and heart rate accelerations detected from the fetus. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2017;101:204-210. - Ichiro Fukunaga, Ayumi Fujimoto, Kaori Hatakeyama, Toru Aoki, Atena Nishikawa, Tetsuo Noda, Osamu Minowa, Nagomi Kurebayashi, Katsuhisa Ikeda, Kazusaku Kamiya (corresponding author)
In vitro models of GJB2-related hearing loss recapitulate Ca2+ transients via a gap junction characteristic of developing cochlea
Stem Cell Reports, 2016, 7(6), 1023-1036
(読売新聞、英The Sun、米Fox News 他) - Kazusaku Kamiya
Inner ear cell therapy targeting hereditary deafness by activation of stem cell homing factors.
Frontiers in Pharmacology 2015;6:2. - Takashi Anzai, Ichiro Fukunaga, Kaori Hatakeyama, Ayumi Fujimoto, Kazuma Kobayashi, Atena Nishikawa, Toru Aoki, Tetsuo Noda, Osamu Minowa, Katsuhisa Ikeda, Kazusaku Kamiya. (corresponding author)
Deformation of the Outer Hair Cells and the Accumulation of Caveolin-2 in Connexin 26 Deficient Mice.
PLoS One, 2015, 10(10):e0141258. - 神谷和作 (解説/特集)【内耳研究最前線1】 蝸牛イオン輸送に不可欠なコネキシンによる新たな生化学機構
Otology Japan (0917-2025)25巻2号 Page119-122(2015.05) - Kazusaku Kamiya, Ichiro Fukunaga, Kaori Hatakeyama, Katsuhisa Ikeda
Connexin26 regulates assembly and maintenance of cochlear gap junction macromolecular complex for normal hearing
AIP Conf. Proc. 1703, 030018 (2015); http://dx.doi.org/10.1063/1.4939333 - Takashi Iizuka, Kazusaku Kamiya, Satoru Gotoh, Yoshinobu Sugitani, Masaaki Suzuki, Tetsuo Noda, Osamu Minowa, Katsuhisa Ikeda, Perinatal Gjb2 gene transfer rescues hearing in a mouse model of hereditary deafness.
Hum Mol Genet. 2015, 24(13):3651-61.
(朝日新聞、日経新聞、読売新聞、NHKニュース 2015年4月7日) - Kamiya K, Karasawa K, Kobayashi K, Miwa A, Ikeda K
Differentiation of iPS Cells to Cochlear Cells are Regulated Depending on the Part of Co-cultured Organs.
J Otol Rhinol, 2015, S1:1. doi:10.4172/2324-8785.S1-008 - Okada H, Kamiya K, Iizuka T, Ikeda K
Postnatal Development and Maturation of the Vestibular Organ in Dominant-Negative Connexin 26 Transgenic Mouse.
J Otol Rhinol, 2015, S1:1. doi:10.4172/2324-8785.S1-009 - Yoshinobu Kidokoro, Keiko Karasawa, Osamu Minowa, Yoshinobu Sugitani, Tetsuo Noda, Katsuhisa Ikeda, Kazusaku Kamiya (corresponding author)
Deficiency of Transcription Factor Brn4 Disrupts Cochlear Gap Junction Plaques in a Model of DFN3 Non-Syndromic Deafness.
PLoS One. 2014;9(9):e108216. - Kazusaku Kamiya, Vincent Michel, Fabrice Giraudet, Brigitte Riederer, Isabelle Foucher, Samantha Papal, Isabelle Perfettini, Sebastien Le Gal, Elisabeth Verpy, Weiliang Xia, Ursula Seidler, Maria-Magdalena Georgescu, Paul Avan, Aziz El-Amraouia, Christine
Petit
An unusually powerful mode of low-frequency sound interference due to outer hair cell hair bundle defects unveiled in Nherf1-/- mice
Proc Natl Acad Sci U S A. 2014, 111(25):9307-12.
(科学新聞2014年7月4日他) - Kazusaku Kamiya (corresponding author), Sabrina W. Yum, Nagomi Kurebayashi, Miho Muraki, Kana Ogawa, Keiko Karasawa, Asuka Miwa, Xueshui Guo, Satoru Gotoh, Yoshinobu Sugitani, Hitomi Yamanaka, Shioko Ito-Kawashima, Takashi Iizuka, Takashi Sakurai, Tetsuo
Noda, Osamu Minowa, Katsuhisa Ikeda
Assembly of the cochlear gap junction macromolecular complex requires Connexin26
Journal of Clinical Investigation 2014;124(4):1598-1607.
(日経産業新聞、時事通信他、2014年3月4日) - Sakuraba M, Murata J, Teruyama R, Kamiya K, Yamaguchi J, Okano H, Uchiyama Y, Ikeda K. Spatiotemporal expression of TRPM4 in the mouse cochlea.
J Neurosci Res. 2014 92(10):1409-18. - Ayako Inoshita, Keiko Karasawa, Megumi Funakubo, Asuka Miwa, Katsuhisa Ikeda, Kazusaku Kamiya (corresponding author)
Dominant negative connexin26 mutation R75W causing severe hearing loss influences normal programmed cell death in postnatal organ of Corti
BMC genetics 2014, 15(1):1-8 - Nomura N, Kamiya K, Ikeda K, Yui N, Chiga M, Sohara E, Rai T, Sakaki S, Uchida S
Treatment with 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin ameliorated symptoms of Bartter syndrome type IV caused by mutated Bsnd in mice.
Biochem Biophys Res Commun. 2013;441(3):544-9 - 神谷和作【革新的難聴治療の夜明け】遺伝性難聴への内耳細胞治療法開発
Cell therapy for hereditary hearing loss with stem cell homing factors.
日本薬理学雑誌2013;141(4):191-4. - Gianluca Esposito, Sachine Yoshida, Ryuko Ohnishi, Yousuke Tsuneoka, Maria del Carmen Rostagno, Susumu Yokota, Shota Okabe,
Kazusaku Kamiya, Mikio Hoshino, Masaki Shimizu, Paola Venuti, Takefumi Kikusui, Tadafumi Kato, Kumi O. Kuroda
Infant Calming Responses During Maternal Carrying In Humans and Mice Current Biology, 2013 23(9):739-45. - Hiroko Okada, Takashi Iizuka, Hideki Mochizuki, Tomoko Nihira, Kazusaku Kamiya, Ayako Inoshita, Hiromi Kasagi, Misato Kasai, Katsuhisa Ikeda, Gene transfer targeting mouse vestibule using adenovirus and adeno-associated virus vectors
Otology & Neurotology, 2012.33(4):655-9 - 神谷和作 池田勝久
【幹細胞治療-基礎研究の進歩と臨床応用-】 臨床応用の進歩 多能性幹細胞を用いた遺伝性難聴に対する内耳細胞治療法の開発
Inner ear cell therapy for hereditary deafness with multipotent stem cells
日本臨床 特集・幹細胞治療 2011 (12):2215-9. - Hayashi C, Funayama M, Li Y, Kamiya K, Kawano A, Suzuki M, Hattori N, Ikeda K.
Prevalence of GJB2 causing recessive profound non-syndromic deafness in Japanese children.
Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(2):211-4. - Yan D, Kamiya K, Ouyang XM, Liu XZ.
Analysis of subcellular localization of Myo7a, Pcdh15 and Sans in Ush1c knockout mice.
Int J Exp Pathol. 2011 92(1):66-71. - Kasai M, Hayashi C, Iizuka T, Inoshita A, Kamiya K, Okada H, Nakajima Y, Kaga K, Ikeda K.
Vestibular function of patients with profound deafness related to GJB2 mutation.
Acta Otolaryngol. 2010 130(9):990-5. - 神谷和作、池田勝久 実験動物を用いた内耳細胞治療研究へのアプローチ
耳鼻咽喉科臨床(2010)補126:1-5 - Fujinami Y, Mutai H, Kamiya K, Mizutari K, Fujii M, Matsunaga T.
Enhanced expression of C/EBP homologous protein (CHOP) precedes degeneration of fibrocytes in the lateral wall after acute cochlear mitochondrial dysfunction induced by 3-nitropropionic acid.
Neurochem Int. 2010 56(3):487-94. - 神谷和作
難聴に対する細胞治療法の開発
医学のあゆみ 特集号・細胞治療Update, 2009 Vol229, No.9, 863-867 - Kamiya K
Cell therapy targeting cochlear fibrocytes,
Otology Japan 2009, 19(3):214-218 - Minekawa A, Abe T, Inoshita A, Iizuka T, Kakehata S, Narui Y, Koike T,
Kamiya K, Okamura HO, Shinkawa H, Ikeda K
Cochlear outer hair cells in a dominant-negative connexin26 mutant mouse preserve non-linear capacitance in spite of impaired distortion product otoacoustic emission,
Neuroscience 2009;164(3):1312-9
プレスリリース・記事・ニュース
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2020年2月28日 順天堂大学プレスリリース
老人性難聴の進行に関わるメカニズムを解明
~内耳で働く "ギャップ結合"が老化により劣化していく~
https://prtimes.jp/main/html/rd/p/000000152.000021495.html
Tajima et al., Experimental and Molecular Medicine, 2020に関する報告
(日本経済新聞他)2016年11月11日 順天堂大学プレスリリース
「iPS細胞から遺伝性難聴の原因となる内耳ギャップ結合形成細胞を作製
~難聴の再生医療と薬剤開発へ~」
Fukunaga et al., Stem Cell Reports, 2016に関する報告
(読売新聞、時事通信、日経バイオテク、英The SUN、米FOX NEWS他)2015年4月6日 順天堂大学プレスリリース
「遺伝性難聴の根本的治療に成功」
Iizuka et al., Hum Mol Genetに関する報告
(朝日新聞、読売新聞、日本経済新聞、毎日新聞、NHKニュース他)2014年6月13日 順天堂大学プレスリリース
「高い音が2オクターブも低い音に誤認識される新しいタイプの聴覚障害を発見」
Kamiya et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014に関する報告
(科学新聞2014年7月4日他)2014年3月3日 順天堂大学プレスリリース、日経プレスリリース
「遺伝性難聴の原因メカニズムを解明
~ギャップ結合複合体の劇的崩壊による難聴発症様式を発見~」
Kamiya et al., Journal of Clinical Investigation 2014. に関する報告
(日経産業新聞、時事通信、ウォールストリートジャーナル、2014年3月4日他)
主な研究資金
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日本医療研究開発機構(AMED)研究費
平成30‐32年度 難治性疾患実用化研究事業
(難治性疾患に対する遺伝子治療製品の研究開発の推進)研究代表者・神谷和作
【内耳遺伝子治療法による遺伝性難聴の根本的治療法の開発】
平成30‐32年度 次世代治療・診断実現のための創薬基盤技術開発事業
(中分子製造技術の開発) 研究代表者・神谷和作
【中分子薬剤による難聴治療を目指したギャップ結合創薬の創生】
平成27-29年度 難治性疾患実用化研究部門 研究代表者・神谷和作
【GJB2変異難聴患者由来iPS細胞によるギャップ結合複合体崩壊を指標とした遺伝性難聴の病態解明と治療研究】
遺伝性難聴患者からのiPS細胞の樹立と分化誘導を目指した研究課題であり、倫理申請を含めヒトiPS細胞からの分化誘導研究を行った。
日本私立学校振興・共済事業団
平成27-28年度 学術研究振興資金 研究代表者・神谷和作
【蝸牛リンパ液恒常性維持機構の破綻と聴覚神経系の可塑性変化】
蝸牛ギャップ結合複合体を標的とした薬剤開発の研究。
厚生労働科学研究費
平成23-27年度 障害者対策総合研究事業 研究代表者・神谷和作
【早期遺伝子診断後の臨床応用を目指した遺伝性難聴の高効率内耳細胞治療法の開発】
分子制御により内耳への幹細胞誘導効率を高める方法を開発
平成21-22年度 再生医療実用化研究事業 研究代表者・神谷和作
【遺伝性難聴の根本的治療を目的とした内耳への多能性幹細胞移植療法の開発および安全性・有効性評価】
コネキシン26欠損マウスの幹細胞移植に成功各財団
平成25-28年 武田科学振興財団 研究代表者・神谷和作
【多能性幹細胞の内耳誘導による遺伝性難聴に対する革新的細胞治療法の開発】
iPS細胞等の多能性幹細胞から内耳前駆細胞を分化誘導。樹立した細胞による内耳細胞治療法を開発
平成24-25年 テルモ科学技術財団研究助成 研究代表者・神谷和作
【微小カテーテル半規管挿入法による内耳幹細胞治療法の開発】
半規管へのカテーテル挿入条件により蝸牛への効率的な幹細胞導入法を開発
文部科学省科学研究費補助金
平成28年度 挑戦的萌芽研究 研究代表者・神谷和作
【幹細胞ホーミング機構によるiPS細胞の蝸牛への効率的誘導法の開発】
幹細胞へMCP1やSDF1の刺激を加えることによってその受容体の発現を高めるための効率的な条件を選抜した。
平成27-28年度 若手研究B 研究代表者・福永一朗
【鳥類胚内耳細胞を用いたiPS細胞の内耳分化誘導と加齢性難聴への応用】
人工多能性幹細胞(iPS細胞)からコネキシン26ギャップ結合プラークを構築する細胞への分化誘導法を開発
平成25-27年度 基盤研究C 研究代表者・神谷和作
【内耳幹細胞ホーミング機構を応用した遺伝性難聴への多能性幹細胞治療法の開発】
幹細胞ホーミング機構を内耳細胞治療へ応用し半規管外リンパ液から蝸牛への幹細胞誘導効率を高める方法を開発
平成23-24年度 若手研究B 研究代表者・神谷和作
【蝸牛線維細胞を標的とした遺伝性難聴治療法の開発】
ケモカインMCP1およびその受容体CCR2が内耳幹細胞ホーミングを制御することを発見。クローニング/プラスミド構築により骨髄間葉系幹細胞にCCR2を強発現させ、蝸牛組織への導入効率が向上することが示唆された。人工多能性幹(iPS)細胞から内耳前駆細胞を作製
平成21-22年度 若手研究B 研究代表者・神谷和作
【蝸牛線維細胞を標的としたBrn-4欠損マウスへの骨髄間葉系幹細胞移植】
内耳移植用EGFPレトロウイルス標識骨髄間葉系幹細胞を樹立。蝸牛ラセン靭帯線維細胞の選択的損傷により骨髄間葉系幹細胞の導入効率を向上させることに成功
お問い合わせ先
E-mail:kkamiya[@]Juntendo.ac.jp
研究費
科学研究費補助金の獲得現況
基盤研究(A)
継続1件
(平成17年度1180万円)
基盤研究(B)
新規1件・継続2件
(平成20年度550万円 平成21年度500万円 平成22年度420万円)
基盤研究(C)
新規7件・継続2件
(平成17年度50万円 平成18年度210万円 平成19年度130万円
平成20年度180万円 平成21年度350万円 平成22年度820万円)
若手研究(B)
新規15件・継続12件
(平成17年度900万円 平成18年度870万円 平成19年930万円
平成20年度620万円 平成21年度720万円 平成22年度1,060万円)
挑戦的萌芽研究
新規3件・継続4件
(平成17年度200万円 平成19年度380万円 平成20年度240万円
平成21年度150万円 平成22年度150万円)
若手スタートアップ
新規3件・継続3件
(平成18年度130万円 平成19年度250万円 平成20年度254万円)
研究活動スタート支援
継続1件
(平成22年度95万円)